[发明专利]一种包载亲水性药物的壳聚糖-聚乳酸羟基乙酸复合纳米微粒的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及有机纳米载药领域，具体为一种包载亲水性药物的壳聚糖-聚乳酸羟基乙酸纳米微粒的制备方法。

背景技术：

壳聚糖(Chitosan)，是由虾皮蟹壳中的几丁质经过脱乙酰化后得到的一种高分子氨基葡萄糖。壳聚糖具有很好的生物相容性、抑菌性、可降解性等特点，其已大规模地应用于各种医用辅料上，如可作为手术缝合线、人造皮肤、烧伤愈合贴的主要材料，壳聚糖亦可经改性修饰后制备成为其他具有不同效用的载体材料，如水凝胶、微米材料，纳米材料等。聚乳酸羟基乙酸(PLGA)同样作为一种高分子有机材料，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能，被广泛应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域，而且已经被正式作为药用辅料收录进美国药典。

近年来，基于壳聚糖改性修饰的PLGA微纳米粒已经被成功应用到了各种药物的包载及缓释上。这种改性修饰一般是基于乳化溶剂挥发技术建立的，而复乳法则是研究时间最早、应用范围最广的一种通过乳化制备微纳米球的方法。然而，现有的研究发明中，无论是未修饰的PLGA还是壳聚糖改性修饰的PLGA微纳米球，它们多用于制备脂溶性药物微球制剂，如用于包载紫杉醇、喜树碱、地塞米松、利培酮等，用于包载亲水性药物的报道较少；壳聚糖-PLGA载脂溶性纳米微粒制备的常见方法为：将脂溶性药物溶于有机相中通过复乳化方法包载于空白的PLGA纳米粒子中，然后利用壳聚糖对其表面修饰，制备出载有疏水药物的壳聚糖-PLGA纳米载药体系。但采用的乳化方法中，PLGA与药物水溶液形成初乳比较困难，制备过程复杂，在制备过程中容易造成药物损失，造成药物效率低。因此，建立一种对亲水性药物包载简单，可有效包载亲水性药物的壳聚糖-PLGA复合纳米载药微粒具有重要意义。

发明内容：

本发明的目的是提供一种包载亲水性药物的壳聚糖-PLGA纳米载药微粒的制备方法，以弥补已有技术的不足。

本发明纳米载药微粒由载药和基体组成，其中不同种类的亲水性药物作为纳米微粒的载药，以生物可降解壳聚糖-PLGA共聚物作为基体，用超声处理制备目标产物，即载亲水性药物的自组装壳聚糖-PLGA纳米微粒。其具体步骤是：通过EDC催化方法制备壳聚糖-PLGA共聚物，将共聚物和亲水性药物分散于去离子水中，经超声处理，得到载有亲水性药物的自组装纳米微粒，超速离心，去离子水洗涤，干燥，即得到本发明的包载亲水性药物的壳聚糖-PLGA纳米载药微粒。

本发明用于包载亲水性药物的基体壳聚糖-PLGA中，对于壳聚糖和PLGA均具有广泛的材料适用性。选用的壳聚糖-PLGA药物载体的分子量在20000～300000Da之间。采用的亲水性药物可以是盐酸阿霉素、盐酸米托蒽醌、5-氟尿嘧啶、柔红霉素和表柔比星中的一种或多种。本发明去除了乳化方法对亲水性药物包载的限制和影响，减少了药物损失，对亲水性药物的包载具有广泛的适应性，具有操作方便，制备技术工艺简便和制造成本低廉等优点。

本发明的重要意义在于完全不同于常规的壳聚糖-PLGA载药纳米微粒的制备，没有采用传统的乳化技术，而是通过超声自组装方法将亲水性药物包载于壳聚糖-PLGA纳米粒中，制得载亲水药物的壳聚糖-PLGA载药纳米微粒，改善了壳聚糖-PLGA对亲水药物的包载效率。由于采用了超声自组装技术，产物具有较好的载药量和包封率，在药物包载和药物释放等许多方面具有良好的研究和开发应用前景，因此，本发明技术具有很好的经济开发潜力。

具体实施方式

下面结合实例更具体地说明本发明的内容：

首先采用壳聚糖和PLGA为原材料，在EDC催化下制备两者共聚物，共聚物中PLGA的取代度为5％～30％。共聚物的分子量在20000～300000Da。

中性条件下，将亲水性药物盐酸阿霉素、盐酸米托蒽醌、5-氟尿嘧啶、柔红霉素或表柔比星溶解于含壳聚糖-PLGA共聚物的去离子水中，其中共聚物与药物的质量比为1～100∶1，以20～80w功率超声2～8分钟。12000转/分钟超速离心15分钟去上清，去离子水清洗掉游离药物，离心收集沉淀，干燥即得目标产物。

实施例1：

称取1份分子量为20000Da取代度为5％的壳聚糖-PLGA共聚物分散于去离子水中，在搅拌条件下加入1份盐酸阿霉素，20w功率超声2分钟，12000转/分离心15分钟，弃去上清，去离子水清洗掉游离药物，离心收集沉淀，干燥即得载盐酸阿霉素的壳聚糖-PLGA纳米微粒。

实施例2：