[发明专利]提高了稳定性的丙酸氟替卡松喷雾剂

说明书

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，涉及一种质量稳定的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂及其制备方法。

背景技术：

丙酸氟替卡松是一种糖皮质激素类药物。近年来，葛兰素公司开发了一种丙酸氟替卡松喷雾剂用于治疗过敏性鼻炎。

喷雾剂是一种特殊的液体制剂，使用时通过动力装置将药液喷于患处。

对于喷雾剂来说，喷射模式（喷雾剂喷射图形中最长轴与最短轴长度之比，如图1中X/Y）和雾滴分布（喷射后雾滴的粒径分布）至关重要。因为喷射模式的不同意味着活性成分在患处的分布不同，而雾滴分布不同则意味着含活性成分的量不同。《中国药典2010版》就对喷雾剂的雾滴分布进行了规定；而《美国药典》则对喷射模式和雾滴分布均做了规定。可见，喷射模式和雾滴分布已成为评价喷雾剂质量的重要指标。

CN1805730公开了一种丙酸氟替卡松鼻喷雾剂，制剂中包括微晶纤维素、羧甲纤维素钠、葡萄糖、苯扎氯铵、吐温80、苯乙醇等，并用盐酸调节pH值。但并没有对该制剂的质量进行进一步研究。其中，苯扎氯铵和苯乙醇在制剂中作为防腐剂。

我们通过研究发现，该制剂长期储存后，喷射模式、雾滴分布等都会发生一定程度的变化，影响制剂质量的稳定。

因此，有必要研究一种质量更为稳定的丙酸氟替卡松喷雾剂。

发明内容：

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种质量更为稳定的丙酸氟替卡松喷雾剂。

发明人对现有丙酸氟替卡松喷雾剂的处方进行了研究，发现现有处方中虽然有苯扎氯铵、苯乙醇作为防腐剂，但在进行加速稳定性试验后，制剂的喷射模式和雾滴分布仍然会发生改变。

发明人意外地发现，在处方中加入一定量的依地酸二钠后，依地酸二钠会与原有的防腐剂苯扎氯铵和苯乙醇联合，发挥稳定剂的作用，使制剂的喷射模式和雾滴分布在长期储存后保持基本不变。

本发明的技术方案是：

一种丙酸氟替卡松喷雾剂，含有丙酸氟替卡松以及助悬剂、渗透压调节剂和表面活性剂等药物可接受的辅剂，其特征是还含有联合稳定剂，所述联合稳定剂包括苯扎氯铵、苯乙醇和依地酸二钠；

优选的联合稳定剂为：苯扎氯铵在制剂中的质量百分含量为0.002-0.02%，苯乙醇在制剂中的质量百分含量为0.05-0.5%，依地酸二钠在制剂中的质量百分含量为0.01-5%。

在本发明中，包括苯扎氯铵、苯乙醇和依地酸二钠的联合稳定剂对喷雾剂的喷射模式和雾滴分布具有关键性的影响。依地酸二钠在传统意义上是作为金属螯合剂使用，但在本发明中，其与苯扎氯铵、苯乙醇相结合形成了联合稳定剂，该联合稳定剂在保持喷雾剂物理稳定和化学稳定的基础上，还出人意料地使制剂的喷射模式和雾滴分布也变得稳定。另外，联合稳定剂中的三种组分在制剂中的含量对于其发挥作用也颇为关键。

所述助悬剂为微晶纤维素和羧甲纤维素钠，所述渗透压调节剂为葡萄糖，所述表面活性剂为吐温80。

其中，微晶纤维素和羧甲纤维素钠的混合物可以采用不同的混合比例，如从99:1到1:99均可，也可以直接购买成品的微晶纤维素与羧甲纤维素钠混合物，如FMC公司生产的微晶纤维素和羧甲纤维素钠在制剂中的质量百分含量为0.2-5%，优选0.5-3%。

吐温80在制剂中的质量百分含量可以为0.002～0.1%，优选0.008～0.06%。

葡萄糖在制剂中的质量百分含量可以为0.1-5%，优选1-4%。

活性成分丙酸氟替卡松在制剂中的质量百分含量可以为0.01-0.2%，优选0.05%。

在本发明喷雾剂的制备中，不需要加入酸（如盐酸等）调节pH，也能达到6.0左右的合适pH范围，而且pH值在制剂的长期储存过程中也能保持稳定。

上述丙酸氟替卡松喷雾剂，其主要用途为治疗过敏性鼻炎。为使活性成分更好的分散，以及更好地发挥治疗作用，丙酸氟替卡松的粒度D98应小于5μm。

下面提供上述制剂的制备方法：

一种丙酸氟替卡松喷雾剂的制备方法，包括以下步骤：

1)药物分散：将表面活性剂溶于水中形成分散介质；将丙酸氟替卡松加入分散介质中，均匀分散，得到中间体A。

2）辅料溶配：将渗透压调节剂、联合稳定剂用水溶解，再加入助悬剂，充分溶胀，得到中间体B。

3）混合：将上述中间体A和中间体B均匀混合。

其中，所述联合稳定剂包含苯扎氯铵、苯乙醇和依地酸二钠，三者在制剂中的质量百分比分别为0.002-0.02%、0.05-0.5%、以及0.01-5%。