[发明专利]具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及两种新型具有抗肿瘤活性 (其中一种还具有肿瘤趋向性) 的高分子共聚物，N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-五氟尿嘧啶共聚物和N-(2-羟丙基) 甲基丙烯酰胺-五氟尿嘧啶-磺胺嘧啶共聚物的制备方法，及其它们在制备抗肿瘤药物中的应运和前景。

背景技术

癌症已经成为人类健康的主要威胁之一，且呈明显上升趋势，由于到目前为止缺乏特效药预防和治疗癌症或肿瘤，癌症已日趋成为人类死亡的第一大死因。现今治疗癌症的主要方法包括放疗、化疗、手术疗法和基因疗法。其中放疗和化疗是极其重要的非手术疗法，但是放疗和化疗在杀死肿瘤细胞的同时也对机体正常细胞产生严重损伤。尤其是化疗，由于药物本身缺乏靶向性，因而使肿瘤部位药物有效浓度降低，全身毒副作用增强，出现治愈率低，多药耐药性、毒副作用大等治疗问题。因而我国已把抗癌药物的研究列为新药开发的最重要的战略性课题之一，研究新型具有高效、低毒、高选择性的抗癌药物成为我们长期的目标和任务。

五氟尿嘧啶(5-Fu)是目前临床常用的抗肿瘤药物，它能够干扰肿瘤细胞DNA的合成。磺胺嘧啶在肿瘤组织病灶的选择性聚集现象在50年代由stevens 首先报道，之后在60年代Calvert 等进一步证实磺胺类药物的亲肿瘤特性。由于五氟尿嘧啶的水溶性差，选用助溶剂 (无水乙醇，DMSO等) 会引起多种毒副反应。另外，给药时经水稀释后，需要0.22 um微孔膜滤过。

N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)高分子药物由于具有良好的生物相容性，作为肿瘤靶向药物载体已应用于临床。它不仅能够降低药物的毒副作用，减少抗药性，提高药物体内的稳定性，还能增加药物在肿瘤部位的累积，使药效得到更好的发挥。因此选用无毒、水溶性好的N- (2-羟丙基)甲基丙烯酰胺为药物载体，通过共聚得到了具有抗肿瘤活性的高分子共聚物，为抗癌领域提供了更多的选择。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物。

本发明的另一目的是提供上述具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制备方法。

（一）具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物

本发明具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物，是将五氟尿嘧啶或将五氟尿嘧啶与磺胺嘧啶通过聚合的方式连接到N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺上而形成的生物相容良好的高分子共聚物。其结构式如下：

                                                  

 式（1）中，m=30~40，n=60~70；Mn=1.30~1.68×10⁴， Mw/Mn=1.32~1.71；

式（2）中，o=30~35，p=8~10，q=55~62；Mn=1.05~1.81×10⁴, Mw/Mn=1.24~1.64。

本发明的高分子共聚物将具有抗肿瘤活性的五氟尿嘧啶、磺胺嘧啶连接到作为肿瘤靶向药物载体N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺上，使其抗肿瘤活性进行叠加，进一步促进了高分子聚合物对肿瘤的抑制作用，同时大大延长了抗癌药物在肿瘤的停留时间。而且高分子载体HPMA也降低了抗癌药物的毒性，减少了对正常组织的伤害；同时高分子聚合物体现出良好的生物相溶性，进而增强了对肿瘤的抑制作用。

本发明五氟尿嘧啶共聚物的制备方法，包括以下工艺步骤：

（1）五氟尿嘧啶单体的制备：将五氟尿嘧啶溶解于DMSO中，在常温下缓慢滴加甲基丙烯酰氯搅拌反应20~24 h，加入缚酸剂，搅拌5~6 h，过滤除去缚酸剂，滤液用乙酸乙酯沉淀，得到白色固体；用丙酮洗涤，抽滤，于20~25℃真空干燥10~12 h即得到单体化合物；单体化合物的结构式如下；

 

所述五氟尿嘧啶与甲基丙烯酰氯的投料摩尔比为1:1.5~1:1。

所述缚酸剂氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、三甲胺；缚酸剂的摩尔用量为甲基丙烯酰氯摩尔量1~1.1倍。

（2）磺胺嘧啶单体的制备：将磺胺嘧啶溶解于丙酮与氢氧化钠溶液的混合液中，冷却至-5~5℃中，加入甲基丙烯酰氯，搅拌反应8~12小时，反应后出现黄色沉淀，抽滤，干燥，用甲醇-水混合溶剂重结晶（体积比为4:3~5:3），抽滤，于20~25℃真空干燥10~12h得到白色晶体，其结构式如下；

 

所述磺胺嘧啶、甲基丙烯酰氯的摩尔投料比为1:1~1:1.5。