[发明专利]合成（7-甲氧基-1-萘基）乙胺的新方法及其在合成阿戈美拉汀中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种工业合成（7-甲氧基-1-萘基）乙胺的方法，及其在工业制备阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺中的应用，属于药物合成技术领域。

背景技术

阿戈美拉汀（Agomelatine），化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，是法国Servier公司研发的褪黑激素激动剂，兼有拮抗5HT_2c受体作用，它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症。其结构式如（III）所示：

（III）。

已报道的阿戈美拉汀的合成方法较多，按照起始原料和关键中间体的不同，主要有以下几类：EP0447285、EP1564202和CN101792400A报道的方法都以7-甲氧基-1-四氢萘酮为原料，通过多步反应制备得到（7-甲氧基-1-萘基）乙腈，再通过Raney Ni高压氢化（300atm）或者LiAlH₄还原得到（7-甲氧基-1-萘基）乙胺，这两种还原方法在工业生产中都很难实现。其中EP0447285描述的（7-甲氧基-1-萘基）乙腈是通过（7-甲氧基-1-萘基）乙酰胺脱水制得。

WO2009053545使用7-甲氧基-1-萘甲酸为起始原料，先还原成醇，然后再将OH官能团转化为离去基团，并与氰化试剂反应生成（7-甲氧基-1-萘基）乙腈，反应需要用剧毒的氰化试剂，并且最后还原腈基需使用高自燃、自爆性的硼烷才能制得（7-甲氧基-1-萘基）乙胺。

WO2010012208使用7-甲氧基-1-萘乙醇为原料，引入邻苯二甲酰亚胺基团，再水解后制备得到（7-甲氧基-1-萘基）乙胺，该合成路线短、反应步骤少，有比较多的优点，但是原料7-甲氧基-1-萘乙醇的制备相当繁琐，需要通过7-甲氧基-1-萘乙酸还原制得，或者7-甲氧基-1-萘乙酸先酯化再还原制得，不利于该方法的工业化应用。

US2010036163A1报道了从3-甲氧基苊醌为起始原料的方法，如下式所示：

但是参考文献Synthesis，2011（1），79~82指出上述反应实际得到的并不是（7-甲氧基-1-萘基）乙胺，而是（7-甲氧基-1-萘基）-α-羟基乙酰胺，并重新设计了5步反应（如下式所以），末了一步实际包含了先还原到胺、再酰化的两步反应，最终制备得到了阿戈美拉汀。

可见使用3-甲氧基苊醌的方法还存在争议之处，原料也并不易得，并且总的路线成本和收率没有很大的优势。

上述所有的方法都是先制备得到（7-甲氧基-1-萘基）乙胺，然后一步酰化得到阿戈美拉汀，所以（7-甲氧基-1-萘基）乙胺作为合成阿戈美拉汀的前体化合物及进入人体内后的活性化合物，其重要性不言而喻。文献报道的方法中有经过（7-甲氧基-1-萘基）乙酰胺来制备的，但是是先脱水生成氰基，然后再还原成胺的。CN101486665公布了一种（7-甲氧基-1-萘基）乙酰胺的制备方法，但是没有进一步往下做到（7-甲氧基-1-萘基）乙胺。如何在一个还原体系里，使（7-甲氧基-1-萘基）乙酰胺一步就能低成本、高收率地还原得到（7-甲氧基-1-萘基）乙胺，是非常有挑战性的，也是非常有经济价值的。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够克服现有技术缺陷的工业化合成（7-甲氧基-1-萘基）乙胺的方法，及其在工业制备阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺中的应用。

更具体地，本发明提供一种工业合成式（I）化合物的方法： 

 （I）。

根据本发明方法获得的式（I）化合物或其酸根盐用于合成式（III）的阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺：

（III）。

所述方法包括使（7-甲氧基-1-萘基）乙酰胺（式（II））在“含氢硅氧烷-金属活化剂”还原体系中被还原，生成式（I）化合物或其酸根盐，反应式如下：

。