[发明专利]一种利伐沙班中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体及其制备方法，具体涉及一种利伐沙班的中间体及其制备方法。

背景技术

利伐沙班，英文名称为Rivaroxaban，化学名称为5-氯-N-（{（5S）-2-氧代-3-[4-（3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基）-2-噻吩甲酰胺，结构式如下所示：

利伐沙班是第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，用于防治静脉血栓，尤其适用于治疗心绞痛、心肌梗塞等。关于利伐沙班的制备方法，目前已经有很多研究工作的相关报道。国内外主要的合成路线有以下几种：

路线1：WO0147919

路线2：CN1906191

路线3：WO2012092873

路线4：WO2009023233

上述四条路线中或使用到刺激性和腐蚀性的试剂，或是路线较长，操作较繁琐，导致产率降低。

鉴于利伐沙班优良的药物前景，以及上述路线存在的一些局限性，因而需要开发一条成本更低、更适用于工业化的工艺路线。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有利伐沙班的制备方法中成本较高、分离纯化困难、工艺繁琐和不易于工业化等缺陷，而提供了一种利伐沙班中间体及其制备方法。本发明提供的利伐沙班的制备方法原料易得，成本较低，能够适用于工业化生产。

本发明提供了一种如式I所示的化合物，

本发明还提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物II与化合物III进行反应，得到化合物I即可；所述的碱为C₁~C₄的烷基醇与碱金属所形成的碱；

所述的如式I所示的化合物的制备方法，其优选包括下述步骤：在5℃~25℃下，将化合物II的溶液、碱和化合物III混合后，在10℃~50℃进行反应，得到化合物I即可。

所述的如式I所示的化合物的制备方法中，所述的溶剂可以为低级醇类，醚类，酮类，芳香烃，卤代烷烃，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种，优选为N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶剂，更优选为N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的体积比为10:1~15:1的混合溶剂。所述的溶剂的用量一般不影响反应的进行即可，本发明优选3ml/g~10ml/g化合物II。

所述的如式I所示的化合物的制备方法中，所述的C₁~C₄的烷基醇与碱金属所形成的碱，优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾。所述的化合物II与碱的摩尔当量比优选为1：（1~8），更优选为1：（3~4）。

所述的如式I所示的化合物的制备方法中，所述的化合物II与化合物III的反应摩尔当量比优选为1：（1~2），更优选为1：（1.5~2）。

所述的如式I所示的化合物的制备方法中，将化合物II的溶液、碱和化合物III混合的温度优选5℃~10℃。

所述的如式I所示的化合物的制备方法中，所述的反应的温度优选20℃~30℃。

所述的反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以反应物II消失时作为反应的终点。

制备如式I所示的化合物的反应结束后，还可通过后处理过程进一步纯化产物。所述的后处理过程优选包括如下步骤：将反应体系与饱和氯化铵、水、二氯甲烷混合，分液，有机层浓缩后得粗产物，重结晶即可。所述的重结晶的条件和步骤可为本领域常规的重结晶条件和步骤。所述的重结晶中采用的溶剂优选乙醇。

所述的化合物II可参考文献WO2012092873中所述的制备方法制得，本发明特别优选如下步骤：在室温下，将化合物Ⅴ的丙酮溶液、碳酸氢钠的水溶液混合，再在0℃~10℃下与化合物Ⅵ混合，进行反应得到化合物II，即可；