[发明专利]一种注射用培美曲塞二钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂领域，特别涉及一种安全的、质量稳定的注射用培美曲塞二钠及其制备方法。

背景技术

培美曲塞二钠英文名为Pemetrexed disodium，

化学名称：N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二钠。

其结构式：

培美曲塞二钠是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。

培美曲塞二钠为多靶点叶酸拮抗剂，可抑制多种代谢酶，导致嘌呤和嘧啶合成障碍来发挥其抗肿瘤作用。2004年2月，培美曲塞在美国首次获得批准联合顺铂用于一线治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤。这是美国迄今批准的第1个和唯一1个用于这种罕见肿瘤的治疗方案。2004年10月培美曲塞在美国被批准为治疗局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)的二线药物。2005年12月该药在中国上市，批准的适应证为恶性胸膜间皮瘤。此外，对其它多种实体瘤也有一定的疗效。而且，培美曲塞与多种其它抗癌药联用均具有协同增效作用，并可以降低毒性，这给某些因耐药问题而苦于无合适药物可用的患者带来了希望。

2008年，美国礼莱公司又提出将培美曲塞二钠作为非小细胞肺癌一线治疗药的申请。目前该药已在美国、英国、中国、法国、阿根廷、新西兰等70余个国家上市。

但是，由于培美曲塞二钠在水溶液状态下不稳定，国内外现有市售产品在生产过程中，普遍采用原辅料一起加水溶解，再进行脱炭处理的制备工艺，使得原料药在溶液状态时间偏长，导致杂质增多，副作用增大。.

为使本冻干粉针制剂保持安全稳定，避免过敏和其他副作用，生产过程必须多层次的控制。本发明在工艺筛选过程中发现，配制过程中溶解温度控制和溶解时间控制对产品的稳定性具有较大的影响。为此进行了进一步的实验，找到一种简单快捷的方法，生产出的产品稳定安全，质量可控，取得了意想不到的技术效果。

发明内容

【001】本发明的目的在于提供一种质量更加稳定、安全、有效的注射用培美曲塞二钠的制备方法。

【002】进一步地，本发明提供了制备注射用培美曲塞二钠时，辅料乳糖要首先进行脱炭处理，缩短原料药溶解时间的最佳制备工艺及关键工艺参数；

【003】本发明所述的注射用培美曲塞二钠，配方组成如下：

培美曲塞二钠 100-300g

乳糖 100-300g

注射用水 加到20L

溶液pH值为6.8～7.4。

其制备方法包括以下步骤：

1）称取乳糖，加入半量注射用水，加热到40℃使溶解，得到温度40℃辅料溶液；

2）加入20g活性炭搅拌30分钟，滤出活性炭；

3）称取培美曲塞二钠原料，加入到上述脱炭后的辅料溶液中，搅拌至全部溶解；

4）补加注射用水至19L，用氢氧化钠或盐酸调节pH 值至6.8～7.4，补加注射用水到20L；

5）灌装后，采用真空冷冻干燥技术冻干，冻干工艺为：预冻温度为-40℃，2小时，升华干燥时间18小时，解析干燥时间3小时，总用时23小时。

【004】本发明上述制备方法，是经过筛选获得的，筛选过程如下：

表1

从上表可以看到，方法2效果最佳。

【005】对本发明冻干成品与现有市场上销售的注射用培美曲塞二钠产品进行HPLC检测，其色谱图见附图1、2，从色谱图中可见现有产品中产生了15个杂质，总杂为0.38%,而采用本发明工艺制备的产品产生了9个杂质，总杂为0.23%,明显优于现有药品，提高了产品的安全性和稳定性。

以下通过试验数据进一步说明本发明的有益效果：

【006】试验例1工艺稳定性试验

【007】对实施例1、实施例2和售样品进行评价，考察其冻干后制剂性状、pH值、杂质个数及杂质总量。结果见表2。

表2 不同生产工艺制得样品的稳定性

由表2可见，本发明制备的注射用培美曲塞二钠样品，特别是实施例1的样品较市售处方制备的样品杂质总量及杂质个数更少，说明采用本发明工艺制备的样品，其安全性和稳定性更好。

【008】试验例2   贮藏稳定性试验