[发明专利]丁酮酸及其盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种丁酮酸及其盐的制备方法。

背景技术

2-丁酮酸（又名：α-酮丁酸）及其钠盐可用于生化研究，诊断试剂等领域，是α-羟丁酸脱氢酶底物。由2-丁酮酸等配制的试剂盒临床被广泛应用于α-羟丁酸脱氢酶的检测，并作为心肌梗死、贫血、白血病、肝硬化等病症的等潜在疾病的诊断依据。目前使用的2-丁酮酸全部依赖进口，制备成本高昂，导致患者的检测费用居高不下。

现有的一种2-丁酮酸制备方法是以2-丁炔酸为起始原料，与三氯化钌混合，调节pH值后，加热至100℃并搅拌反应，反应结束后浓缩得产物。该制备方法的起始原料来源缺乏，易挥发，难储存，毒性大；反应条件难以控制，产物提纯困难产率低，制备成本高。

另一种2-丁酮酸制备方法是以丁二烯为原料，通过催化氧化，在其副产物中可能会有少量的 2-丁酮酸以及其它有机酸，反应的选择性不高，产率低，产物提纯困难。

因此，现有的2-丁酮酸制备方法存在原料来源缺乏，产物提纯困难，产率低，制备成本高等缺点，不利于大规模的工业化生产和广泛应用。

发明内容

为解决现有技术中存在的问题，发明人预料不到地发现，以草酸二甲酯或草酸二乙酯为原料，通过与乙基溴化镁和四氢呋喃的反应体系生成中间产物2-氧代丁酸甲酯或2-氧代丁酸乙酯，中间产物经盐酸溶解、回流、萃取、纯化等步骤可生成2-丁酮酸。本发明方法的制备原料草酸二甲酯或草酸二乙酯廉价易得，毒性较低；制备过程简单，快速，容易控制，无需复杂的纯化工艺；产物纯度高，产率高，大大降低生产成本，适于大规模工业化应用。

一个方面，本发明提供一种2-丁酮酸的制备方法，包括如下步骤：

A）以草酸二甲酯或草酸二乙酯为原料，将其溶解在无水四氢呋喃中，冷却至-78℃~-15℃，加入乙基溴化镁溶液，搅拌，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，残留混合物再经减压精馏，收集中间产物2-氧代丁酸甲酯或2-氧代丁酸乙酯；

B） 将中间产物2-氧代丁酸甲酯或2-氧代丁酸乙酯溶解在盐酸中，加热回流，搅拌，反应结束后，用乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得粗产物2-丁酮酸；

C） 粗产物2-丁酮酸经减压精馏，收集2-丁酮酸。

采用上述技术方案，制备原料草酸二甲酯或草酸二乙酯廉价易得，毒性较低；制备过程简单，快速，容易控制，无需复杂的纯化工艺；中间体的收率及其纯度较高，目标产物纯度和产率高，大大降低生产成本，解决了目标产物难以干燥的问题，适于大规模工业化应用。

作为本发明的进一步改进，所述步骤A）中的反应时间为1~3 h。

作为本发明的进一步改进，所述步骤B）中的反应时间为1~3 h，采用薄层扫描法进行反应程度的监测。

作为本发明的进一步改进，所述步骤B）中，乙酸乙酯分三次进行萃取，可提高萃取效率。

另一方面，本发明还提供一种2-丁酮酸盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

A）以草酸二甲酯或草酸二乙酯为原料，将其溶解在无水四氢呋喃中，冷却至-78℃~-15℃，加入乙基溴化镁溶液，搅拌，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，残留混合物再经减压精馏，收集中间产物2-氧代丁酸甲酯或2-氧代丁酸乙酯；

B） 将所述2-氧代丁酸甲酯或2-氧代丁酸乙酯溶解在盐酸中，加热回流，搅拌，反应结束后，用乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得粗产物2-丁酮酸；

C） 将所述2-丁酮酸溶解在甲醇中，冷却至0℃，加入10%碱金属氢氧化物甲醇溶液反应8~12 min，于25℃条件下减压蒸馏除去溶剂，剩余固体用乙酸乙酯洗涤，过滤，收集白色固体，于真空干燥箱中常温干燥，得到终产物2-丁酮酸盐。

10%碱金属氢氧化物甲醇溶液是由10%（质量比）碱金属氢氧化物和90%（质量比）甲醇组成。碱金属氢氧化物包括氢氧化钠，氢氧化钾和氢氧化锂等。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明方法的制备原料草酸二甲酯或草酸二乙酯廉价易得，毒性较低；制备过程简单，快速，容易控制，无需复杂的纯化工艺；中间体的收率及其纯度较高，目标产物纯度和产率高，大大降低生产成本，适于大规模工业化应用；解决了2-丁酮酸及其盐因吸湿性特别强，产品难以干燥的问题，可以获得优质的结晶颗粒产品和粉末产品。

附图说明

图1为2-丁酮酸的制备流程图；其中1为草酸二甲酯，2为2-氧代丁酸甲酯，3为2-丁酮酸。