[发明专利]钯催化合成取代苯丙氨酸及取代苯基乳酸衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种钯催化合成取代苯丙氨酸及取代苯基乳酸衍生物的方法，属于导向的过渡金属催化的碳氢键活化碳碳键偶联领域。

背景技术

取代苯丙氨酸及取代苯基乳酸衍生物是一些具有生物活性天然产物的构成片段；更重要的是，随着生物化学合成、分离和测试技术的发展，在许多存在氨基酸或乳酸片段的药物分子或药物中间体中，若只使用天然氨基酸并不能达到较高的生物活性或者生物兼容性，因此，在氨基酸或多肽类药物研发中，通过用非天然氨基酸或乳酸片段代替天然氨基酸以增强其生物活性，已经成为一种共识。部分药物及天然产物结构如图所示： 

通过导向的过渡金属催化碳氢键活化碳碳键偶联来构筑特定位置的芳基化是过渡金属催化应用于合成的一大特色, 最近一些文献报道了不同条件下不同导向基导向下钯活化特定位置的sp³碳氢键从而偶联碳碳键，参见（B. V. Subba Reddy, Leleti Rajender Reddy, and E. J. Corey, Org. Lett., 2006, Vol. 8, No. 15, 3391-3394; Dmitry Shabashov and Olafs Daugulis, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 3965–3972; Ly Dieu Tran and Olafs Daugulis, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 1 – 5; Xisheng Wang, Dasheng Leow, and Jin-Quan Yu, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 13864–13867; Ramesh Giri, Nathan Maugel, Jiao-Jie Li, Dong-Hui Wang, Steven P.Breazzano,Lindsey B. Saunders, and Jin-Quan Yu, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3510-3511; Dong-Hui Wang, Masayuki Wasa, Ramesh Giri, and Jin-Quan Yu, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 7190–7191）。这些方法都涉及导向的过渡金属催化，这一类导向下的过渡金属催化碳-氢键活化官能团化一方面依赖于底物的结构以及导向基的导向能力。

目前在过渡金属催化碳氢键活化芳基化领域，一方面对于sp³ C-H较难活化，另一方面对于甲基的芳基化构筑存在单双取代选择性的问题，因此进一步开发钯催化丙氨酸及乳酸类化合物β位单芳基的合成方法，对天然产物的合成以及新药筛选等都有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应温和、操作简便、产物产率以及单双芳基化选择性高的钯催化合成取代苯丙氨酸及取代苯基乳酸衍生物的方法。

钯催化合成取代苯丙氨酸及取代苯基乳酸衍生物的方法，其特征是以氮端或氧端保护、羧基端引入8-氨基喹啉的丙氨酸或乳酸为原料，以芳基碘为芳基化试剂，以醋酸钯或三氟醋酸钯为催化剂，以银盐作为添加剂，在有机溶剂中，在75 ^oC反应3~24小时，经柱层析纯化分离，获得取代苯丙氨酸及取代苯基乳酸衍生物，所述的芳基碘与原料的摩尔比为1.2~3：1，催化剂使用量为原料的5~10 %摩尔当量，添加剂银盐使用量为原料的1.0~2.0摩尔当量，

反应式为：

式中：当X为氮原子时，原料为丙氨酸衍生物，保护基PG为邻苯二甲酰基；

当X为氧原子时，原料为乳酸衍生物，保护基PG为甲基、苄基或取代甲基或苄基；

R为三氟甲基、氟、碘、氰基、硝基、醛基、酯基、C₁~C₄的烃基、C₁~C₄的烃氧基、C₁~C₄的酰基、C₁~C₄的酰氧基或C₁~C₄的酰氨基，同时可以带有两个或三个相同或不同类型的取代基，取代位置分别是邻位、间位、对位或者多取代。

本发明中，所述的银盐可以是四氟硼酸银、氧化银、碳酸银、醋酸银、氟化银或三氟甲磺酸银。