[发明专利]头孢他啶盐酸盐制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，尤其涉及一种头孢他啶盐酸盐制备方法。

背景技术

头孢他啶是由葛兰素史克公司创制的第三代头孢菌素类抗生素，对革兰阳性或阴性菌均具有较强作用。对绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、肠球菌、沙门菌、志贺菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌及产气杆菌等具有强的抗菌活性，特别是对于绿脓杆菌，头孢他啶是作用最强的抗生素。

头孢他啶盐酸盐是制备头孢他啶的重要原料，化学名为6R，7R）-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）-[（1-羧基-1-甲基乙氧基）亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶二盐酸盐物。结构式为：

目前，头孢他啶盐酸盐的工艺路线主要有两条，一条是以7-ACA为起始原料制成母核7-APCA，再经酰化，水解成头孢他啶盐酸盐；以US5182383实施例1的酰化反应条件和CN200810016689.1实施例3的水解反应为主：

750ml二氯甲烷和50ml甲醇中加入77g的7-APCA、120g的头孢他啶侧链活性酯和38ml三乙胺，降温到0℃搅拌反应10小时，过滤，用二氯甲烷洗涤，干燥，得103.2g头孢他啶叔丁酯，，摩尔收率为85.0%，纯度为97.3%

加入35ml浓盐酸和50ml甲酸，降温至15℃，加入50g头孢他啶叔丁酯，控温在15~20℃反应3小时，加入150ml丙酮，养晶1小时，继续加入600ml丙酮，加完后养晶1.5小时，过滤，洗涤，干燥，得到41.0g头孢他啶盐酸盐晶体摩尔收率为79.8%，纯度为98.7%。

另一条路线则是用7-ACA类似物GCLE替代7-ACA为起始原料制成母核7-APCA，再经一系列反应成头孢他啶盐酸盐。

这两条工艺路线有一个共同点，都需经酰化反应后水解成头孢他啶盐酸盐，且每一步的产物都需进行分离提纯，因此，头孢他啶盐酸盐的总收率较低，且操作繁琐，造成工艺成本较高。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种头孢他啶盐酸盐制备方法，解决现有技术中头孢他啶盐酸盐制备过程中总收率偏低、纯度偏低、成本高的技术问题。

本发明是这样实现的，

一种头孢他啶盐酸盐制备方法，包括如下步骤：

将7-APCA和头孢他啶侧链活性酯加入至有机溶剂中，将体系温度调整至-10~-5℃加入有机碱，将体系温度调整至0~5℃反应22~24小时，调整温度至-10~-5℃，加入酸调整pH至0.5~1，加入水和吸附剂搅拌，过滤收集滤液，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、DMF或DMSO中的一种或一种以上，所述酸选自盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙酸中的一种或一种以上；

调整所述滤液温度至0~5℃加入浓盐酸，反应10~12小时，加入析晶溶剂，收集晶体得到头孢他啶盐酸盐。

本发明头孢他啶盐酸盐制备方法，通过省略酯化反应后的过滤、提纯、干燥等步骤，大大简化反应程序，减少原材料和能源的使用，使生产成本大大降低，而且防止了头孢他啶叔丁酯的损耗，使得产物纯度高，提高了生产效益。

附图说明

图1是本发明实施例1制备的头孢他啶盐酸盐色谱图；

图2是本发明实施例2制备的头孢他啶盐酸盐色谱图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明头孢他啶盐酸盐制备过的反应式大致如下：

通过7-APCA和头孢他啶侧链活性酯进行酰化成酯反应，得到中间产物，中间产物经过水解后得到头孢他啶盐酸盐。

本发明实施例提供一种头孢他啶盐酸盐制备方法，包括如下步骤：

步骤S01，酰化成酯反应：

将7-APCA和头孢他啶侧链活性酯加入至有机溶剂中，将体系温度调整至-10～-5℃加入有机碱，将体系温度调整至0~5℃反应22~24小时，调整温度至-10～-5℃，加入酸调整pH至0.5~1，加入水和吸附剂搅拌反应，例如30分钟，过滤收集滤液，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、DMF、DMSO中的一种或一种以上，所述酸选自盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙酸中的一种或一种以上；

步骤S02，水解：