[发明专利]一种莫西沙星及其盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地说是一种安全、环保、高选择性制备莫西沙星及其盐酸盐的方法。

背景技术

盐酸莫西沙星：1-环丙基-6-氟-7-（[S，S]-2，8-二氮杂环[4.3.0]-壬-8-基）-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐，是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。它作为人类和动物的抗菌药物，能有效地治疗多种细菌引起的感染，显示出对革兰阳性菌以及非典型病原体（如支原体、衣原体、军团菌素和厌氧菌等）的良好活性，比司帕沙星和环丙沙星具有更好的抗菌活性。结构式如下：

EP0550903公开了采用1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸与（S，S）-2，8-二氮杂环[4.3.0]壬烷在三乙胺做缚酸剂条件下，直接进行7-位取代反应，制备莫西沙星并与盐酸进行成盐，制备盐酸莫西沙星。该方法工艺简单，但难以避免C₆-F和C₇-F的竞争取代，有相当一部分C₆-F取代副产物生成，难以分离，影响了莫西沙星的分离收率和纯度。

JP1990178765公开了采用硼酸与醋酐反应，制备螯合剂，然后与喹诺酮母核进行螯合制备喹诺酮母核的螯合物，该螯合物再与（S，S）-2，8-二氮杂环[4.3.0]壬烷缩合，能大大提高C₇-F取代反应的选择性，从而避免了C₆-F取代副产物生成，提高了喹诺酮类缩合反应的选择性。

WO2008059223公开了丙酸酐与硼酸反应制备螯合剂，螯合剂与1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯反应来制备螯合物，在与（S，S）-2，8-二氮杂环[4.3.0]壬烷缩合反应后加入甲醇和盐酸在酸性条件下除去螯合基团，用氨水调中性，二氯甲烷萃取游离碱莫西沙星，再次用盐酸在甲醇溶剂体系中成盐，过滤分离盐酸莫西沙星。

WO2005012285公开的盐酸莫西沙星合成方法还是采用制备螯合物后，螯合物与（S，S）-2，8-二氮杂环[4.3.0]壬烷进行缩合，分离缩合物后，直接加入盐酸在乙醇溶剂中进行酸解除去螯合基团并成盐制备盐酸莫西沙星。

以上所述制备盐酸莫西沙星工艺存在如下缺陷：均未提到螯合剂制备过程中的热效应，实际上在制备螯合剂过程中有很大的热效应，而且其反应引发温度较高，采用一锅法加料存在温度突然上升而造成冲料和爆炸的安全隐患；在螯合物分离过程中都采用冰水进行析晶处理分离螯合物，产生大量废水，干燥过程螯合物中的水分很难干燥完全，而且干燥过程中会有部分螯合物发生水解，造成螯合基团的脱落，从而影响螯合物的质量，体现在缩合反应过程中收率下降，缩合反应液杂质增多。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种反应条件温和、安全、环保、最终产品含量和收率均较高且适合工业生产的莫西沙星及其盐酸盐的制备方法。

为此，本发明采用如下的技术方案：一种莫西沙星及其盐酸盐的制备方法，其特征在于，在螯合反应中，固体硼酸采用连续加入醋酐中，反应合成螯合剂，所述的螯合剂与1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯反应制备硼烷螯合物，采用有机溶剂结晶分离提纯硼烷螯合物。

上述莫西沙星及其盐酸盐的制备方法的具体步骤如下：

a)合成硼烷螯合物

    醋酐搅拌升温至90℃，固体硼酸连续加入醋酐中，在90-120℃反应2-3h，降温至70-80℃，加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，升温至100-110℃搅拌反应1-2h，降温至50-80℃，将得到的反应液缓慢转入有机溶剂中搅拌，冷却结晶，过滤，洗涤烘干得硼烷螯合物；

b)合成硼烷缩合物

在乙腈中，加入无机碱和上述制备的硼烷螯合物，15-45℃温度下搅拌，滴加用乙腈稀释后的莫西侧链(S，S)-2，8-二氮杂环[4.3.0]壬烷，反应2-4小时后，经过滤、洗涤、减压回收乙腈后得硼烷缩合物：1-环丙基-6-氟-7-（[S，S]-2，8-二氮杂环[4.3.0]-壬-8-基）-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯醋酐硼烷螯合物；

c)合成莫西沙星