[发明专利]一种莫西沙星及其盐酸盐的制备方法

权利要求书

1.一种莫西沙星及其盐酸盐的制备方法，其特征在于，在螯合反应中，固体硼酸采用连续加料方式加入醋酐中，反应合成螯合剂，所述的螯合剂与1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯反应制备硼烷螯合物，采用有机溶剂结晶分离提纯硼烷螯合物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：

a)合成硼烷螯合物

醋酐搅拌升温至90℃，固体硼酸连续加入醋酐中，在90-120℃反应2-3h，降温至70-80℃，加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，升温至100-110℃搅拌反应1-2h，降温至50-80℃，将得到的反应液缓慢转入有机溶剂中搅拌，冷却结晶，过滤，洗涤烘干得硼烷螯合物；

b)合成硼烷缩合物

在乙腈中，加入无机碱和上述制备的硼烷螯合物，15-45℃温度下搅拌，滴加用乙腈稀释后的(S，S)-2，8-二氮杂环[4.3.0]壬烷，反应2-4小时后，经过滤、洗涤、减压回收乙腈后得硼烷缩合物：1-环丙基-6-氟-7-（[S，S]-2，8-二氮杂环[4.3.0]-壬-8-基）-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯醋酐硼烷螯合物；

c)合成莫西沙星

所述的硼烷缩合物用无机碱水溶液在25-45℃搅拌水解2-4h，用甲苯萃取所得的水解液1-2次，水相用浓盐酸调pH值到7.0-8.5，然后用卤代烷烃萃取水相2-4次，卤代烷烃萃取相合并，回收卤代烷烃得游离碱莫西沙星；

d)莫西沙星盐酸盐的制备和重结晶

所述的游离碱莫西沙星中加入第一种混合溶剂，加热回流溶解，加入活性碳脱色，热过滤除去活性炭，降温15-45℃，加盐酸搅拌成盐，冷却结晶、过滤，用第一种混合溶剂中的有机相洗涤滤饼得粗品莫西沙星盐酸盐，干燥的粗品莫西沙星盐酸盐中加入第二种混合溶剂升温至70-80℃搅拌溶解、冷却结晶、过滤，用第二种混合溶剂中的有机溶剂洗涤滤饼，滤饼真空烘干得精制的莫西沙星盐酸盐；

所述的第一种混合溶剂为醇、酮、水中的任两种或两种以上溶剂组成的混合溶剂；第二种混合溶剂为醇和水的混合溶剂，其中水的质量分数为5-40%。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，硼酸与醋酐反应温度在90-100℃。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，结晶采用的有机溶剂为不与乙酸或醋酐发生反应且沸点在50-150℃的有机溶剂，所述的硼烷螯合物难溶或微溶于所述的有机溶剂。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述有机溶剂的沸点在50-100℃，其为C₁-C₈的烷烃及环烷烃、C₆-C₉的芳香烃及其取代物、C₁-C₄的酮类溶剂、C₁-C₈的醚类溶剂、C₁-C₄的醇类溶剂、C₂-C₈的酯类溶剂中的一种或几种的混合物。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述的有机溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、异丙醚、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇中的一种或几种的混合物，更优选为丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、甲醇中的一种或几种的混合物。

7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中，所述的无机碱为碳酸钾，其摩尔当量为硼烷螯合物1.5-3.0倍。

8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中，所述的卤代烷烃为二氯甲烷或三氯甲烷；所述的无机碱水溶液为3-10%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，水解温度为25-35℃。

9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤d)中，所述的第一种混合溶剂为C₁-C₄醇类、酮类溶剂和水组成的混合溶剂；所述的第二种混合溶剂为C₁-C₄的醇类溶剂和水组成的混合溶剂。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤d)中，所述的第一种混合溶剂为甲醇或乙醇和水组成的混合溶剂，其中水的质量分数为5-40%；所述的第二种混合溶剂为甲醇或乙醇和水组成的混合溶剂。