[发明专利]一种无定形普拉格雷硫酸氢盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学工程结晶技术领域，涉及一种无定形普拉格雷硫酸氢盐及其制备方法。

背景技术

普拉格雷（Prasugrel）的化学名为2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，分子式为C₂₀H₂₀FNO₃S，分子量为373.44，结构式如式（I）。普拉格雷为新一代二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，是一种新的前药类型的抗血小板药物。对于大鼠中由ADP诱导产生的血小板聚集，口服普拉格雷所产生的药效比ADP受体拮抗药氯吡咯雷强十倍。

由于普拉格雷在水中溶解度较小，在药用辅料的影响和阻抑下，不利于药物制剂的制备，在药物制剂中不易于溶出；另一方面，普拉格雷水溶液呈碱性，具有碱性配位体的性质，易于与酸性物质配位形成普拉格雷加成盐化合物。

普拉格雷可以与多种酸形成加成盐，早在中国专利CN98109220.9就已经公开。普拉格雷的酸加成盐所使用的酸包括有机酸和无机酸。有机酸盐包括普拉格雷乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐以及柠檬酸盐等，无机酸盐包括普拉格雷盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、磷酸盐以及硫酸氢盐（结构式如式II所示）等。普拉格雷多种形式的盐比普拉格雷更稳定并且品质更好，有利于储存和运输。此外，普拉格雷盐还可以改善其溶解性或压缩硬度方面的性质，适用于直接压缩形成相应的片剂制剂。

CN1452624公开了普拉格雷的盐酸盐及马来酸盐，这些盐具有良好的口服吸收性、代谢活性和血小板聚集抑制作用，且毒性弱。CN102212071公开了一种普拉格雷的盐酸盐乙酸溶剂化物，专利CN101484411公开了一种普拉格雷盐酸盐乙腈溶剂化物，专利WO2011127300公开了一种普拉格雷盐酸盐硝基甲烷溶剂化物。

CN102099361和US20110124675公开了普拉格雷硫酸氢盐及其药物组合物，并指出该硫酸氢盐具有良好的稳定性、吸收性、低毒性、代谢活性和血小板聚集抑制作用。普拉格雷硫酸氢盐有多种晶型，专利WO2011127300A1公开了普拉格雷硫酸氢盐的S1型、S2型和S3型3种晶型，并给出了不同晶型的制备方法。专利WO2011027988A2公开了普拉格雷硫酸氢盐的I型和II型两种晶型及其制备方法。重复专利WO2011127300A1、WO2011027988A2工艺，制备得到的普拉格雷硫酸氢盐产品在常温、干燥条件下储存20天后，产品由晶体变成胶状物，表明该制备方法得到的产品稳定性差。

发明内容

本发明提供了一种新颖的无定形普拉格雷硫酸氢盐及其制备方法，该产品稳定性好，制备方法便于产业化实现。

本发明所述的无定形普拉格雷硫酸氢盐，其粉末X-射线衍射光谱图如图1所示，其特征是以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射光谱图不包含晶型的特征峰。

本发明所述的无定形普拉格雷硫酸氢盐，使用差式扫描量热仪检测表明无固定熔点。

本发明所述的无定形普拉格雷硫酸氢盐，其IR红外光谱图谱如图2所示，其特征是在451±2，592±2，649±2，769±2，888±2，953±2，1051±2，1081±2，1191±2，1335±2，1384±2，1453±2，1493±2，1588±2，1616±2，1683±2，2535±2，2925±2，3015±2，3416±2cm^-1处有特征峰。

本发明还提供了上述无定形普拉格雷硫酸氢盐的制备方法。通过以下技术方案实现：（1）将普拉格雷盐与有机溶剂混合，溶液浓度为0.01~0.1g/ml，控制溶液温度0~30℃，向溶液中加入碳酸盐或碳酸氢盐水溶液进行反应，至体系的pH值7~10；然后静置分层，分别收集有机相和水相；水洗有机相，蒸干有机相中的有机溶剂，得到普拉格雷。反应式如下：

上式中，A可以为HCl、HNO₃、HBr或H₃PO₄。

（2）向所得的普拉格雷中加入有机溶剂，溶液浓度为0.17~0.33g/ml，搅拌使普拉格雷完全溶解，控制溶液的温度20~30℃，滴加硫酸溶液，H₂SO₄与普拉格雷的摩尔比为0.9~1.2:1；硫酸溶液滴加完毕后，将体系温度降至-10~10℃；将所得悬浮液过滤、洗涤、干燥，得到无定形普拉格雷硫酸氢盐产品。反应式如下：