[发明专利]一种氮杂环类化合物的制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体而言，涉及一种氮杂环类化合物的制备方法及其用途。

背景技术

阿折地平属于二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB），钙通道阻滞剂作为一线高血压治疗药，由于降压效果可靠性而被广泛应用。

阿折地平是以“降压作用和缓与持久，且对心脏刺激少的理想CCB类降压药物”为目标而开发的。该药品的降压作用与第三代的二氢吡啶类CCB类药物氨氯地平十分相似，作用持续时间长而且作用和缓。但是，阿折地平在对心脏的影响和血管组织亲和性等药理特性方面和氨氯地平存在差异，不容易引起心动过速等交感神经系统的兴奋和肾素血管紧张素系统的活性化。另外，研究表明阿折地平具有利尿作用、心保护作用、肾保护作用以及抗动脉硬化作用。有着这些特点的阿折地平作为理想的钙通道阻滞剂药物对于高血压治疗具有划时代的意义，临床上广泛用于轻症或中等症状原发性高血压、伴有肾功能障碍高血压以及重症高血压患者。阿折地平具有结构式Ⅱ：

阿折地平在湿、热条件下，类绿色物质增加，类绿色物质的化学名称为(±)-3-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)5-异丙基-2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸酯，具有结构式Ⅰ：

同时在制剂稳定性研究过程中，在湿、热条件下，通过使用避光包装来防止类绿色物质的增加。随着抗高血压药物阿折地平市场的进一步扩大，阿折地平药物的质量问题就越来越值得关注。基于上述原因，在开发阿折地平药物制剂的研究过程中，需要严格控制原料药及药物制剂中的类绿色物质含量，但目前还没有见到对于类绿色物质的合成制备方法与分离提纯方法的相关报道。

发明内容

本发明提供了一种氮杂环类化合物的制备方法及其用途，以得到纯化的标准品，并用于阿折地平药物制剂的质量控制研究。

根据本发明的一个方面，提供了一种氮杂环类化合物的制备方法，该氮杂环类化合物具有结构式Ⅰ，该制备方法包括如下步骤：A、阿折地平原料药与氧化剂发生氧化反应，得到混合物；B、从混合物中分离出该氮杂环类化合物，

进一步地，氧化反应包括：将阿折地平原料药溶于有机溶剂，形成阿折地平溶液；将氧化剂加入到阿折地平溶液中，搅拌，发生氧化反应。

进一步地，氧化反应的温度控制在25～40℃，优选为30℃。

进一步地，氧化反应的时间控制为≤70分钟，优选为55～65分钟。

进一步地，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿以及乙酸乙酯中的一种或多种，优选为二氯甲烷。

进一步地，氧化剂选自过氧化氢、过氧乙酸以及过硫酸铵中的一种或多种，优选为过氧化氢。

进一步地，步骤B包括：将混合物静置分层，分离出有机相；将有机相减压浓缩至无挥发份，得到浓缩物；将浓缩物溶解于萃取溶剂，降温至0～5℃，搅拌析晶，过滤，得到上述氮杂环类化合物。

进一步地，过滤之后，还包括：将过滤得到的滤饼用萃取溶剂洗涤，再减压干燥，得到上述氮杂环类化合物。

进一步地，萃取溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇以及丁醇中的一种或多种，优选为甲醇。

根据本发明的另一个方面，提供了一种上述的制备方法制备得到的氮杂环类化合物在阿折地平药物制剂质量控制中的应用。

应用本发明的技术方案的氮杂环类化合物的制备方法及其用途，通过将阿折地平原料药与氧化剂混合，发生氧化反应，使得阿折地平原料药比较彻底地转化为具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物，然后将具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物从反应混合物中分离提纯出来，得到较高纯度的具有结构式Ⅰ的氮杂环类化合物，以作为对照实验中的标准品，用于进行阿折地平药物制剂质量控制的研究。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行详细的说明，但如下实施例仅是用以理解本发明，而不能限制本发明，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合，本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

本发明制备的氮杂环类化合物是阿折地平的降解产物，其化学名称为(±)-3-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)5-异丙基-2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸酯，具有结构式Ⅰ：