[发明专利]化合物2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯及非布索坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物制备领域，特别涉及化合物2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯及非布索坦的制备方法。 

背景技术

非布索坦化学名为2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，其化学结构式如式（Ⅸ）所示： 

非布索坦是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，用于治疗痛风病人的高尿酸血症。非布索坦通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，阻止和降低次黄嘌呤或黄嘌呤合成尿酸，从而达到降低血尿酸的目的。与别嘌呤类治疗痛风的药物相比，非布索坦具有明显的优势：第一，对黄嘌呤氧化酶具有显著的抑制作用，降低尿酸的作用更强大，更持久；第二，不会影响嘌呤及吡啶代谢中的各种酶活性，安全性高。 

制备非布索坦的工艺很多，但是均不尽理想。日本专利JP10139770公开了一种非布索坦的合成方法，反应式如下： 

该方法以对羟基苯甲腈为起始原料制备得到非布索坦。在该合成方法中，使用了价格昂贵且腐蚀性强的Br₂进行溴代反应，条件不易控制，副产物多，为终产物的纯化带来困难，而且该方法使用了氰化物，毒性较大，安全性低。 

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种化合物2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯化合物及非布索坦的制备方法，避免使用毒性大的氰化物，安全性高。 

本发明公开了一种2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法，包括以下步骤： 

（A）4-异丁氧基苯腈与氯甲基化试剂在催化剂作用下反应，得到具有式（III）结构的化合物； 

（B）具有式（III）结构的化合物与水在催化剂作用下反应，得到具有式（IV）结构的化合物； 

（C）具有式（IV）结构的化合物在氧化剂作用下，发生氧化反应，得到具有式（V）结构的化合物； 

（D）具有式（V）结构的化合物与硫氢化钠反应，得到具有式（VI）结构的化合物； 

（E）具有式（VI）结构的化合物与氯代乙酰乙酸乙酯反应，得到具有式（VII）结构的2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯； 

优选的，所述步骤（A）中，所述4-异丁氧基苯腈按照以下方法制备： 

对羟基苯腈与溴代异丁烷在碱性条件下反应，得到4-异丁氧基苯腈。 

优选的，所述步骤（A）中，所述氯甲基化试剂为甲氧基乙酰氯、多聚甲醛或氯甲醚。 

优选的，所述步骤（B）中，所述催化剂为三氯化铝、氯化锌、四氯化锡。 

优选的，所述步骤（C）中，所述催化剂为硫酸铁、氢氧化钠、氢氧化钾、氧化钙、碳酸钙、碳酸钠、碳酸钡或氧化铅。 

优选的，所述步骤（D）中，所述反应的催化剂为氯化镁。 

本发明公开了一种具有式（III）结构的化合物： 

本发明公开了一种具有式（IV）结构的化合物： 

本发明还公开了一种非布索坦的制备方法，包括以下步骤： 

将权利要求1所述方法制备的2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺在催化剂作用下反应，得到具有式（VIII）结构的化合物； 

将具有式（VIII）结构的化合物在碱性条件下水解，酸化后得到非布索坦。 

优选的，其特征在于，所述催化剂为甲酸和甲酸钠。 

与现有技术相比，本发明将具有式（VII）结构的化合物与盐酸羟胺在催化剂作用下反应，得到具有式（VIII）结构的化合物；具有式（VIII）结构的化合物在碱性条件下水解，酸化后得到非布索坦。所述具有式（VII）结构的化合物以廉价易得的4-异丁氧基苯腈为起始原料，首先发生氯甲基化反应得到具有式（III）结构的化合物，然后具有式（III）结构的化合物与水作用得到具有式（IV）结构的化合物；具有式（IV）结构的化合物在次氯酸钠作用下，发生氧化反应，得到具有式（V）结构的化合物；具有式（V）结构的化合物与硫氢化钠反应，得到具有式（VI）结构的化合物；具有式（VI）结构的化合物与氯代乙酰乙酸乙酯反应，得到具有式（VII）结构的化合物。