[发明专利]一种咖啡酰多巴胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种咖啡酰多巴胺的合成方法，属于药物合成技术领域。 

背景技术

咖啡酰多巴胺N-Caffeoyldopamine，CAS登记号为：103188-49-4，密度为1.409g/cm³，熔点为222℃，其化学名为N-（3,4-二羟基苯乙基）-3-（3,4-二羟基苯基）丙烯酰胺（N-（3,4-dihydroxyphenethyl）-3-（3,4-dihydroxyphenyl）acrylamide），其结构式为：

咖啡酰多巴胺对体外前列腺素及白细胞三烯的合成具有抑制作用，因此受到广泛的研究。现有技术中有关咖啡酰多巴胺的文献有以下两类： 

其中，Chen-Fang Tseng，Satoshi Iwakami等人在（Inhibition of in Vitro Prostaglandin and Leukotriene Biosyntheses by Cinnamoyl-β-phenethylamine and N-Acyldopamine Derivatives，Chem.Pharm.Bull.40(2)396-400(1992)）中介绍了一种咖啡酰多巴胺的制备方法，该方法采用乙酰基保护的咖啡酸与多巴胺盐酸盐通过混合酸酐法反应，再通过无机碱脱除乙酰基即可获得咖啡酰多巴胺。 

然而，在这种制备方法中，未对多巴胺的两个酚羟基进行保护，副产物较多，产率仅为35%，且在提纯过程中需采用柱层析的方式进行纯化，这种制备咖啡酰多巴胺的方法不适合大规模工业生产。 

另外Sopheak Son,Betty A.Lewis的（Free Radical Scavenging and Antioxidative Activity of caffeic Acid Amide and Ester Analogues：structure-Activity Relationship，J.Agric.Food Chem.2002,50,468-472）;Padinchare Rajan,Irina Vedernikova等人的（Synthesis and Evaluation of Caffeic Acid Amides as Antioxidants,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters11(2001)215-217）;与Serge Michalet,Gilbert Cartier等人的(N-caffeoylphenalkylamide derivatives as bacterial efflux pump inhibitors,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters17(2007)1755–1758)中介绍了咖啡酸与多巴胺盐酸盐通过新型缩合剂BOP直接反应制备咖啡酰多巴胺，但是BOP缩合剂价格昂贵，不利于大规模化生产。 

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的的不足，提供一种收率高，适合大规模工业化生产的咖啡酰多巴胺的合成方法。 

本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现：一种咖啡酰多巴胺的合成方法，该合成方法包括以下步骤： 

S1、保护咖啡酸的酚羟基：使咖啡酸与保护基反应，使所述保护基与所述咖啡酸的酚羟基缩合反应得到酚羟基保护的咖啡酸； 

S2、保护多巴胺的酚羟基：使多巴胺与保护基反应，使所述保护基与所述多巴胺的酚羟基缩合反应得到酚羟基保护的多巴胺； 

S3、合成酚羟基保护的咖啡酰多巴胺：使S1中制得的酚羟基保护的咖啡酸与氯甲酸乙酯形成活性中间体后，继续与S2中制得的酚羟基保护的多巴胺进行反应，形成所述酚羟基保护的咖啡酰多巴胺； 

S4、脱保护基：将S3中制得的酚羟基保护的咖啡酰多巴胺与碱反应脱去该酚羟基保护的咖啡酰多巴胺上的保护基，得到咖啡酰多巴胺。 

在上述咖啡酰多巴胺的合成方法中，步骤S1中的具体步骤为：将所述咖啡酸溶于溶剂，并在该溶剂中加入缚酸剂，待缚酸剂与咖啡酸均溶于溶剂时，加入保护基试剂与该咖啡酸反应得酚羟基保护的咖啡酸。 

在上述咖啡酰多巴胺的合成方法中，步骤S1中所述的保护基试剂包括能与酚羟基形成硅醚的硅烷类保护基试剂和能与酚羟基形成酰基的保护基试剂。