[发明专利]一种卡佩他滨药物载体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种卡佩他滨药物载体及其制备方法。

背景技术

卡佩他滨（商品名：希罗达）是一种对肿瘤细胞具有选择性作用的口服细胞毒性制剂，是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5-氟尿嘧啶（5-FU）的前体药物。作为前体药物，卡佩他滨本身无活性，对肿瘤组织有靶向性，且代谢生成活性物质较其他组织及血浆浓度高，可口服给药，是一种安全、有效、经济、适应性强的抗肿瘤药。由于卡佩他滨的药物用途广以及较好的疗效，其临床用途及研究近年来成为热点。其中研究最广泛的是以卡佩他滨作为单一药物或者协同其他药物如紫杉醇、阿霉素等用于治疗原发性或转移性乳腺癌或者转移性结肠直肠癌。

单一的抗肿瘤药物是通过从患者血液浓度分布于全身而产生治疗作用。这种体内药物行为缺乏选择性，而且因为抗肿瘤药物多数为疏水性小分子化合物，药物在体内的溶解度较低、分散性高，因此临床中抗肿瘤化学药物的有效利用率低于30%，不仅造成药物浪费，而且大剂量的化疗药物对患者正常体细胞的伤害较大。5-FU作为卡佩他滨三步代谢的产物之一，其对肿瘤细胞的作用更为直接，是抗肿瘤药物的重要选择。但是由于激活5-FU的酶不具选择性，故对正常细胞有较大损害。卢宁宁等人对卡佩他滨单独或联合其他药物对肿瘤患者进行了治疗，癌症治疗效果虽然得到稳定和客观缓解，但用药频繁，过程持续时间长，而且不可避免的出现一些腹泻、中性粒细胞减少及恶心呕吐等不良反应。因此，要发挥卡佩他滨在肿瘤治疗上的作用，需要对卡佩他滨进行一些靶向功能的改性。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种卡佩他滨药物载体的制备方法。

本发明的再一目的在于提供由上述制备方法得到的卡佩他滨药物载体。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种卡佩他滨药物载体的制备方法，包括如下步骤：

（1）将聚乙二醇（PEG）与丁二酸酐（Succinic anhydride）按摩尔量1：2～3于室温下反应8～12小时，得到混合反应液，将混合反应液进行纯化处理，得到端羧基聚乙二醇（HO-PEG-COOH）；

（2）将步骤（1）得到的端羧基聚乙二醇活化后加入等物质的量的带有羟基末端的聚合物进行酯化反应，反应在室温下进行12～24小时，将得到的混合液纯化处理，得到两嵌段化合物；

（3）将步骤（2）得到的两嵌段化合物活化后，按摩尔比1：1.2～1.5加入卡佩他滨，于室温反应48～72小时，得到反应液，将反应液纯化处理，得到卡佩他滨药物载体。

步骤（1）中：

所述的聚乙二醇的分子量优选为2000～10000Da；

所述的反应优选采用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）作为缩合剂剂、4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂以及三乙胺（TEA）作为pH调节剂；

所述的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与聚乙二醇的物质的量的比为1.2～1.5：1，4-二甲氨基吡啶与聚乙二醇的物质的量的比为1～1.2：1，4-二甲氨基吡啶与三乙胺物质的量的比为1:0.1～0.5；

所述的反应优选在三氯甲烷溶剂中进行；

所述的聚乙二醇在三氯甲烷中的浓度为0.25～0.5g/mL；

所述的纯化处理优选采用以下方法进行：将混合反应液于50～55℃蒸干溶剂，冷却至室温，取残留固体用30～50mL饱和NaHCO3溶解后抽滤，取滤液，用氯仿萃取2～3次，取水相用0.1～0.2mol/L盐酸调节pH至2～4后用氯仿萃取2～3次，合并有机相，加无水Na2SO4干燥后过滤，取滤液于50～55℃浓缩至3～5mL，冷却至室温，加20～30倍浓缩液体积的无水乙醚结晶，放入-4℃冰箱冷藏24h后过滤，取滤渣于25～30℃真空干燥8～12小时，得到端羧基聚乙二醇；

步骤（2）中：

所述的活化优选采用以下方法进行：将端羧基聚乙二醇溶于二氯甲烷，使端羧基聚乙二醇在二氯甲烷的浓度为0.1～0.5g/mL，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐室温活化8～24小时，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的物质的量为端羧基聚乙二醇的1.2～1.5倍；

所述的羟基聚合物优选为聚(乳酸-羟基乙酸)、聚乳酸、壳聚糖或聚己内酯；