[发明专利]一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法。

背景技术

肺动脉高压是由各种原因引起的静息状态下右心导管测得的肺动脉平均压大于或等于25mmHg的一组临床病理生理综合症。作为一种临床常见的心血管疾病，肺动脉高压通过肺小动脉的血管痉挛，内膜增生和重构导致肺血管阻力增加，最终可导致右心衰竭，甚至死亡。

作为治疗肺动脉高压的靶向药物，前列环素（PGI2）可以促进肺血管舒张，抑制血小板聚集和血栓形成，刺激血栓溶解，抑制肺血管重塑，从而降低肺动脉压力和肺血管阻力，对肺动脉高压具有显著疗效。2003年，以PGI2的钠盐为主要成分的依前列醇（Flolan）是美国食物药品管理局（FDA）批准的第一种用于治疗肺动脉高压的前列环素类药物。但是由于PGI2在25摄氏度、pH值7.6的环境中半衰期约为10分钟，依前列醇在人体循环中有效的作用时间为3－5分钟，因此这种治疗需要静脉持续给药，并且输注前要低温避光保存。这在一定程度上限制了依前列醇的广泛应用，同时也促进了对具有更好稳定性和生物活性的PGI2衍生物的探索。考虑到PGI2结构中的烯基醚在弱酸环境中的水解可能是导致PGI2不稳定性的主要原因，科学研究者通过修饰或者改变烯基醚来寻找化学性质稳定的替代衍生物。通过用酚基醚的官能团来替代烯基醚，人们发现曲前列尼尔（Treprostinil，化学结构如式(I)所示）是治疗肺动脉高压的合适替代品。曲前列尼尔具有很好的稳定性，在循环中的半衰期达到4个小时，在25摄氏度条件下可保存五年不会分解；并且药物在通过肺部时也不会分解。同时曲前列尼尔具有很好的生物活性，在治疗肺动脉高压，外周血管疾病，缺血性病变，治疗改善肾功能，神经性足部溃疡，哮喘，甚至治疗癌症方面都有很好的疗效。特别在治疗肺动脉高压方面，以曲前列尼尔的钠盐为主要成分的新药Remodulin在2004年获得美国食物药品管理局（FDA）批准上市。

由于曲前列尼尔分子具有稠环结构并且具有多个手性中心，其合成过程比较复杂。Aristoff等人首次报道了曲前列尼尔的合成方法（Tetrahedron Lett.1982,23,2067-2070），其合成策略是首先合成C环（五元环），然后通过1,4-加成反应引入A环（芳香环），最后Friedel-Crafts反应关环形成B环（六元环）（如方案1所示）。多步合成得到化合物1，烯烃化反应将化合物1中的酮转化为烯烃2；硼氢化反应从位阻较小的正面进攻得到化合物3，同时构建了C环上的手性中心；Friedel-Crafts反应关环构建了B环，从而最终成功合成曲前列尼尔的主要骨架。此手性合成路线共需要36步反应，过于冗长，不利于大规模合成。

方案1、Aristoff合成法之一

随后，Aristoff等人又开发了另外一种合成方法（J.Am.Chem.Soc.1985,107,7967-7974），即通过易购原料5来引入A环和B环，再用Wadsworth-Emmons-Wittig反应来合成C环（如方案2所示）。通过化合物5的卞位羰基化得到化合物6；在羰基邻位上烯丙基化，然后卞位脱羰基得到消旋化合物7；烯烃氧化从而得到内酯8；Wadsworth-Emmons-Wittig反应最后形成C环（无手性），氢化反应和硼氢化钠在碱性条件下的还原反应确定了C环上的另两个手性中心，从而构建曲前列尼尔的主要骨架。此合成路线共十四步反应，合成相对简洁，但得到的是消旋的曲前列尼尔，由于没有找到合适的手性拆分试剂，故无法大量合成光学纯的曲前列尼尔。

方案2、Aristoff合成法之二

在Aristoff合成方法的基础上，Fuchs等人报到了曲前列尼尔合成方法（Bioorg.Med.Chem.Lett.1991,1,79-82），其合成策略为：首先合成C环，然后通过1,4-加成反应引入A环，再一次通过1,4-加成反应关环形成B环（如方案3所示）。多步合成得到手性化合物13，与铜试剂12的1,4-加成反应引入A环；脱保护形成卞基氯15；再一次1,4-加成反应关环形成B环得到化合物16；最后脱苯磺酰基可以成功构建曲前列尼尔的主要骨架（2:1的顺反异构比）。此手性合成路线相对简短，但是脱苯磺酰基的反应过程中，C环上的手性中心会消除，仅能得到2:1的顺反异构比，由于没有发现经济有效的分离手段，也无法大量合成光学纯的曲前列尼尔。

方案3、Fuchs合成法