[发明专利]治疗非酒精性脂肪肝的双胍类和普罗布考的组合药物

说明书

技术领域

本发明涉及含有双胍类降糖药物、普罗布考降脂药和可药用载体的药物组合物。该药物组合物用于预防和治疗非酒精性脂肪肝，本发明属于药学领域。 

背景技术

目前认为非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liverdisease，NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的以肝细胞脂肪变性和脂肪储积为病理特征的一种临床综合征。NAFLD与胰岛素抵抗相关的肥胖、2型糖尿病密切相关，是代谢综合征在肝脏表现，其中血脂代谢紊乱是形成脂肪肝的重要因素之一，高脂血症致脂肪肝的机制可能与“二次打击”学说有关，第一次打击主要是胰岛素抵抗，引起良性的肝细胞类脂质沉积，第二次打击主要是氧化应激和脂质过氧化，是疾病进展的关键，持久大量的活性氧(ROS)产生引起脂质过氧化反应，形成脂质过氧化产物，导致脂肪性肝病发生炎症，坏死和纤维化。目前对NAFLD尚无有效的治疗方法，一般采用饮食控制、运动、降血脂、降低胰岛素低抗等多种综合措施。 

NAFLD患者广泛存在胰岛素抵抗(IR)，NAFLD被认为是IR在肝脏的表现，IR程度随肝脏脂肪含量的增加而加重。国内外多项研究已表明NAFLD患者存在空腹和餐后高胰岛素血症和IR，而且在非肥胖的脂肪肝患者中得到了相同的结果。改善IR的措施有生活方式干预、药物干预，后者药物常用胰岛增敏剂，双胍类药物包括二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍，是近年来研究最多用于NAFLD治疗的药物，其主要作用部位在线粒体，刺激丙酮酸激酶、脂肪酸B氧化和无氧化酵解(产生乳酸)，抑制脂肪生成酶的表达，改善肝脏的胰岛素抵抗，增加周围组织糖的无氧酵解及抑制肝糖异生，并有降低血TG并抑制胆固醇的合成和储存。 

由于高血脂症是脂肪肝发生的重要血清学基础，并存的血脂紊乱又是NAFLD进展以及发生心脑血管事件的重要危险因素。因此，改善血脂异常就成为脂肪肝治疗的重要课题之一。 

普罗布考(probucol)又名丙丁酚，化学名为4，4-[(1-甲基亚乙基)双(硫基)]双[2，6-双(1，1-二甲基乙基苯酚)]，分子式为C₃₁H₄₈O₂S₂。普罗布考是一种具有抗氧化作用的降脂药，其降脂作用是通过降低胆固醇合成与促进胆固醇分解使TC和LDL-C降低，改变HDL-C亚型的性质和功能，使血清LDL-C减低。普罗布考可抑制HMG-CoA还原酶和甲羟戊酸-焦磷酸脱羧酶(mevalonate pyrophosphate decarboxylase，MPD)，从而抑制胆固醇的合成，而且还可增强胆固醇酯转移蛋白(cholesterolester stransfer prot ein，CETP)的活性，加强胆固醇逆向转运至肝，经 LDL-R清除。普罗布考亦可使肝细胞表面LDL-R数目和活性增加，且可使LDL1向LDL2转化增加，从而促进LDL代谢。通过以上途径，普罗布考可有效降低血清TC、LDL-C。另外，普罗布考可改变HDL-C亚型，使富含胆固醇的HDL2b向贫脂的颗粒小的HDL3b转变增加。由于改变的是其中的胆固醇部分，作为脂质转运体的HDL总分子数以及载脂蛋白部分并不改变，故虽使血中HDL-C测定值下降，但活性却明显增强，更有利于胆固醇的代谢。普罗布考对TG影响较小。据报道，普罗布考不仅无肝毒性，而且可显著改善肝功能。研究表明普罗布考降脂药物在NAFLD的治疗中拥有广阔美好的前景，其效果及安全性已经在国际上的大量临床试验及研究中取得了较好的结论。 

因此，双胍和普罗布考配伍具有一定的药理学依据，对非酒精性脂肪肝治疗比各有效成分单独用药有明显促进作用。 

发明内容

本发明提供了包含双胍类降糖药或其药用盐、普罗布考降脂物组合物，二者具有协同效应，其对非酒精性脂肪肝有非常好的疗效，比各有效成分单独应用有更好治疗作用。因此，该组合物可作为药物，用于治疗非酒精性脂肪肝、高脂血症、高胆固醇血症、高血糖症、肥胖症及相关疾病。特别优选于非酒精性脂肪肝预防或治疗。 

具体实施方式：

根据本发明，双胍类药物可以以其一种药学上可接受的盐的 形式施用，优选的盐形式是盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐或氯苯氧基乙酸盐。