[发明专利]一种细辛脑脂质体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种细辛脑的新剂型，具体涉及一种细辛脑的脂质体注射剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

细辛脑又名α-细辛醚，是中药石菖蒲挥发油中的主要成分之一，其化学名称为：2,4,5-三甲基-1-丙烯基苯，分子式：C₁₂H₁₆O₃，分子量208.26，结构式为：

细辛脑具有很好的止咳、祛痰、平喘、镇静、解痉以及抗惊厥的作用；对肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长也有不同程度的抑制作用。在临床应用于肺炎、哮喘和癫痫发作方面，有比较理想的效果。

目前上市销售的细辛脑制剂有片剂、胶囊剂和注射剂。由于细辛脑是脂溶性极强的化合物，熔点低，所以细辛脑片剂和胶囊剂的绝对生物利用度很低，要提高血药浓度，达到治疗疾病的效果，便需要增减用药剂量，这样毒副作用加强，给临床用药带来了安全隐患。

由于细辛脑难溶于水，临床上使用的注射液一般采用吐温、PEG400、乙醇等助溶剂助溶。专利CN1657071A细辛脑注射剂及其制备方法，专利CN1698590A一种注射用细辛脑制剂及制备方法，专利CN101647774A一种细辛脑注射剂及其制备方法，专利CN102232931A一种注射用细辛脑处方及制备方法，加入了大量的助溶剂来解决细辛脑的溶解性问题。目前上市的细辛脑注射液中也含有大量的吐温-80，在临床应用上会产生溶血、过敏等副作用，给细辛脑在临床上的应用带来了不安全因素。

专利CN1813689A公开了细辛脑脂肪乳及及其制备方法，通过高速匀浆机搅拌或超声波振荡形成初乳，经过高压匀质机制备成细辛脑脂肪乳剂，将细辛脑包裹在水包油微球油相中；专利CN1706370A公开了一种细辛脑脂微球制剂及其制备方法，它以细辛脑为活性成分，加上药学上常用的注射或口服用油、乳化剂、注射用水/制药用水制备而成的脂微球制剂；专利CN101011354A公开了细辛脑亚微乳制剂及其制备方法，将水不溶性的药物细辛脑溶于油相，加入乳化剂、助乳化剂及其他添加剂，制备水包油亚微乳。上述制剂虽然显著提高了细辛脑的溶解度，减少了毒副反应和刺激性，提高了生物利用度；但是主药的包封率不高，长期放置长期放置稳定性较差，含量下降，生物利用度低。

脂质体（liposomes）最早是1965年被英国Banghan等作为研究生物膜的模型提出的。是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。

人们通过研究发现，脂质体作为药物的载体能够控制药物的释放，提高药物靶向性，减少药物毒性和副作用，提高药物疗效。

为了提高细辛脑的稳定性，增强其靶向性，本发明人对细辛脑的脂质体注射剂进行研究，取得了预料不到的效果，克服现有的细辛脑制剂存在的一系列问题，提高药物的溶解性和稳定性，延长药物在体内的保留时间，长久发挥药效，提高生物利用度，降低毒副作用，降低不良反应的发生率，改进治疗速度和治疗效果。

制备脂质体的挑战在于选择适当的脂质体组成成分和制法。由于脂质体的性质如稳定性、包封率、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂质体的组成直接地密切相关，而脂质体的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有良好品质的细辛脑脂质体是首要解决的问题。

发明内容

为了形成品质优良的细辛脑脂质体注射剂，重要的是寻找能与细辛脑良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以及寻找能使脂质体形成稳定注射剂的赋形剂成分。

为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和试验，发现特定重量配比的细辛脑、大豆磷脂酰肌醇、胆固醇、司盘-60、海藻糖或氯化钠能制成品质优异的细辛脑脂质体注射剂，其中，作为药物活性成分的细辛脑的包封率高，脂质体粒径小且分布均匀，与现有技术中的细辛脑注射剂相比，本发明制剂的药物活性成分在体循环中的保留时间显著延长，药物的生物相容性高，生物利用度明显提高，疗效明显提高。

本发明中所述的细辛脑脂质体注射剂，其单位剂量的细辛脑的规格为8mg、16mg、24mg和2ml:8mg、5ml:16mg、10ml:24mg（注射液体积：细辛脑重量）。