[发明专利]一种改进的制备替诺福韦二吡呋酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗病毒药物替诺福韦二吡呋酯的改进的生产工艺。

背景技术

替诺福韦是单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下可被磷酸化为有活性的代谢产物替诺福韦双磷酸盐。其可通过下列两种方式来抑制病毒: 一是竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶; 二是插入到病毒DNA 后引起DNA 链延长终止，从而起到治疗艾滋病和乙肝的效果。但是替诺福韦口服的生物利用度较低，几乎不能经胃和肠道吸收，因此美国Gilead公司设计了其酯类前药，名为二（异丙氧基羰基甲基）替诺福韦或替诺福韦二吡呋酯，与富马酸成盐为富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF），2001 年TDF 被批准用于艾滋病的治疗。富马酸替诺福韦二吡呋酯与原药相比，不但提高了口服生物利用度，而且还扩大了广谱抗病毒活性，具有耐受性好、耐药性低、停药反跳率低、肾毒性小等特点，特别是对合并HIV 和HBV 感染患者具有较好的临床应用前景。

在US5922695中首次报道了替诺福韦二吡呋酯的合成方法，由替诺福韦（Ⅰ）和氯甲基碳酸异丙酯（Ⅱ）在N-甲基吡咯烷酮中在三乙胺作用下发生取代反应生成。在后期的相关专利中替诺福韦二吡呋酯的合成方法都基本与其相同。然而如文献“Organic Process Research & Development 2010,14：1194–1201”中报道，此反应中有大量杂质产生，特别是由于体系中水的影响将产生一个5%~10%的N-羟甲基取代杂质（Ⅲ），严重影响了产率及产品质量。在该文献中采取了非常苛刻的除水方法，费时费力，同时由于替诺福韦无水物极易吸收空气中的水分转化为稳定的一水合物，在工业生产时难以保证其含水量，从而造成工艺不稳定，质量不可控。

     

发明内容

本发明的目的在于提供一种改进的制备替诺福韦二吡呋酯的方法，能有效地抑制产物向N-羟甲基取代杂质的大量转化，降低杂质含量，提高产率。

本发明采用如下技术方案：

将替诺福韦（I）和氯甲基碳酸异丙酯（II）在有机碱、相转移催化剂及吸水剂五氧化二磷作用下反应，制得替诺福韦二吡呋酯（IV）。反应式如下所示：

在此反应中加入五氧化二磷，五氧化二磷可与反应体系中的少量水（由各种试剂含水及替诺福韦的结晶水和空气中水分引入）反应以达到除水的目的，减少N-羟甲基取代杂质（Ⅲ）的产生，从而达到提高反应产率及产品质量的目的。反应完成后冷却过滤除去反应中生成的盐酸盐，加水后用二氯甲烷提取，二氯甲烷层再水洗后干燥浓缩，浓缩液加入乙酸异丙酯后降温析晶，即可获得纯度较高的产物替诺福韦二吡呋酯（Ⅳ）。

所述的五氧化二磷与替诺福韦的投料摩尔比为0.1~2:1。

进一步，所述氯甲基碳酸异丙酯与替诺福韦的投料摩尔比为4~8:1。

进一步，所述有机碱为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。

进一步，所述有机碱与替诺福韦的投料摩尔比为4~8:1。

进一步，所述相转移催化剂为结构如下所示的季铵盐（Ⅴ）：

其中R¹为C₁~C₈的烷基，R²为C₁~C₁₄的烷基或苄基，X^-为氯离子、溴离子或硫酸氢根离子。所述季铵盐包括但不限于苄基三甲基溴化铵、四甲基溴化铵、四丁基溴化铵、甲基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵或四丁基硫酸氢铵等。

进一步，相转移催化剂与替诺福韦的投料摩尔比为1~5:1。

进一步，所述反应步骤中，可用HPLC监控反应进程，通过原料及生成的单酯含量变化确定反应终点。

本发明所述的制备替诺福韦二吡呋酯的方法能够有效地除去反应体系中含有的水分，从而抑制产物向N-羟甲基取代杂质的大量转化，使反应体系中该杂质含量由5%~10%降低至小于1%，降低杂质含量，提高产率而无需严苛繁杂的除水步骤，适宜于工业化生产。

 具体实施方式

为了更好的理解本发明，以下通过实施例进行说明。所述的实施例仅为了帮助理解本发明内容，不应被理解为对本发明主旨和保护范围的限定。

实施例1