[发明专利]99mTc(CO)3核标记大环多胺三唑环类葡萄糖基配合物及制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及^99mTc(CO)₃核标记的放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体说是涉及到一种^99mTc(CO)₃核标记的大环多胺三唑环类葡萄糖基配合物及制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤细胞代谢旺盛，对葡萄糖的需求量远高于正常细胞，肿瘤细胞膜上表达大量的葡萄糖转运蛋白。D-葡萄糖类似物结构与D-葡萄糖类似，也可被葡萄糖转运蛋白转运，被代谢旺盛的肿瘤细胞摄取。其被放射性核素标记后，通过PET、SPECT进行体外探测，用于肿瘤诊断、分期、治疗及疗效评价。¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖([¹⁸F]FDG)是目前临床应用最广泛的肿瘤显像剂，享有“战马”的美誉。由于[¹⁸F]FDG是一种正电子显像剂，正电子核素[¹⁸F]需要通过加速器产生，价格昂贵，一定程度上阻碍了其在临床诊断中的广泛应用，尤其是在经济欠发达的国家和地区。鉴于上述原因，有必要研制一种制备简便且价格低廉的新型肿瘤显像剂。^99mTc作为医学示踪剂，与其它核素相比具有非常大的优越性：合适的半衰期(T_1/2＝6.02h)、能量适中的单光子γ(Eγ＝140kev)发射、衰变子体辐射剂量低等，且⁹⁹Mo-^99mTc发生器的研制成功使得^99mTc放射性药物制备简单、可药盒化、价廉易得、质量可靠。因此，研究^99mTc标记葡萄糖类肿瘤显像剂也是当前放射性药物发展的一大方向和热点。

迄今为止，^99mTc-ethylenedicysteine-deoxyglucose(简称^99mTc-ECDG)是唯一进入临床研究阶段的^99mTc标记葡萄糖类肿瘤显像剂，但其存在着肿瘤摄取值和肿瘤/血偏低等缺点，因此理想的^99mTc标记的葡萄糖类肿瘤代谢显像剂仍有待探索。锝羰基化合物具有体积小、动力学惰性和良好的体外稳定性等优点，这类络合物的三个羰基(CO)配体具有很高的稳定性，而共价水分子容易被替代或标记。尤其是近年来在常压下成功制备[^99mTc(CO₃(H₂O₃]⁺的方法取得突破，使锝羰基配合物的研究也成为放射性药物化学领域的研究热点之一。大环多胺及其金属配合物的研究在合成化学、生命科学中起着愈来愈重要的作用。大环多胺的某些金属的配合物在生理条件下表现出优良的稳定性，因此在核磁共振诊断(人体显像)、x射线诊断、超声波诊断、放射性诊断及放射性治疗等方面有潜在的应用前景。尤其是1，4，7-三氮杂环壬烷(简称：[9]N₃)和1，5，9-三氮杂环十二烷(简称：[12]N₃)等大环多胺化合物作为体积更小的三齿配体可以与[^99mTc(CO)₃(H₂O)₃]⁺核配位生成稳定性好的^99mTc(CO)₃-[9]N₃和^99mTc(CO)₃-[12]N₃配合物。本发明结合现代化学的研究热点和^99mTc标记方法的新进展，运用Click化学，将葡萄糖转化为叠氮糖，与含大环多胺炔化合物高效快速选择性地生成含大环多胺的三唑环类糖基配体(简称为：[12]N₃-G)，然后利用大环多胺中的氮原子与^99mTc(CO)₃核配位形成稳定的^99mTc(CO)₃核葡萄糖类似物来探求新型肿瘤显像剂，具有非常重要的科学研究和应用开发价值。

发明内容

本发明的目的提供一种放射化学纯度高、稳定性好，应用在肿瘤显像领域的^99mTc(CO)₃核标记大环多胺三唑环类葡萄糖基配合物，同时还提供其制备方法。