[发明专利]一种维生素A中间体的清洁生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种维生素A中间体的清洁生产方法，尤其涉及用于制备维生素A的关键中间体亚甲基二膦酸四乙酯、亚甲基二膦酸四甲酯的制备方法，属于医药生物化工技术领域。 

背景技术

早在1000多年前，唐朝孙思邈就在《千金要方》中记载了动物肝脏可以治疗夜盲症。《内经》中也记载了由有关中药中提取维生素A，用来治疗眼疾（包括糖尿病眼病等）的方法。1913年，美国台维斯等4位科学家发现鱼肝油可以治愈干眼病，并且从鱼肝油中提纯出一种黄色粘稠液体。1920年英国科学家曼俄特将其正式命名为维生素A,全名为“全反式3,7-二甲基-9-（2,6,6-三甲基-1-环己烯）-2,4,6,8-壬四烯-1-醇”，结构式如下。国际上正式将维生素A看作营养上的必需因素，缺乏后会导致夜盲症。 

维生素A(Vitamin A，简称VA)是脂溶性的醇类物质，有多种异构体形式。其中VA1主要存在于动物肝脏、血液和眼球的视网膜中，又叫视黄醇，熔点64℃，分子式C₂₀H₃₀O，VA2主要在淡水鱼中存在，熔点只有17～19℃，分子式C₂₀H₂₈O。维生素A为板条状黄色结晶，溶于脂肪和脂肪溶剂，不溶于水。天然维生素A只存在动物体中。 

维生素A具有多种生理功能，对视力、生长、上皮组织及骨骼的发育、精子的生成和胎儿的生长发育都是必需的。维生素A在许多生命活动过程中，如视觉产生、生长、发育、分化、代谢，以及形态形成等都起着重要的作用。流行病学调查表明，人体从食物中吸收维生素A的多少与癌症的发生率呈负相关。研究表明，维生素A及其衍生物不仅用来治疗多种皮肤疾病，而且对于许多癌症，如皮肤癌、头部和颈部癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌以及膀胱癌等都具有显著的疗效，因此，人们已经认识到维生素A用于临床治疗的巨大潜力。维生素A已被广泛用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品等行业。 

维生素A及其衍生物的合成是一个备受全球关注的课题。尽管维生素A已于1948年由Roche公司率先实现了工业化生产，但是迄今60余年，对其新路线的研究和优化仍在不断进行，尤其是1992年，Babler等人使用亚甲基二膦酸四乙酯与碳14醛反应，成功合成了碳15 磷酸酯。参见如下反应式1： 

自从1931年Karrer阐明了维生素A的结构后，至今几乎所有工业生产的合成路线均采用β-紫罗兰酮为起始原料，所以亚甲基二膦酸四乙酯或亚甲基二膦酸四甲酯的制备在整条维生素A的制备过程中具有重要地位。目前，涉及到亚甲基二膦酸四乙酯或亚甲基二膦酸四甲酯的制备方法主要有以下几个文献： 

1.WO9733893介绍了维生素A的制备方法，其中利用氢化钠/四氢呋喃方法作为碱。 

2.Tetrahedron Letter 34(9),1515，1993年和Tetrahedron Letter 48(4),703，2007年介绍了使用甲醛和亚磷酸二乙酯于吡啶中和甲基磺酰氯反应制备亚甲基二膦酸四乙酯。 

3.CN1978451A(CN200510101921.8)提供一种亚甲基二膦酸四乙酯制备方法，将二溴甲烷与亚磷酸三乙酯以物质的量比1∶2～1∶3混合，然后先在85～100℃低温反应30-40分钟，再加热到175～190℃高温反应18～24小时，缩合制备亚甲基二膦酸四乙酯。Ger.154700也使用亚磷酸三乙酯和二溴甲烷反应制备亚甲基二膦酸四乙酯。 

以上方法1使用氢化钠作为碱，价格高，使用过程中容易着火，难于工业化生产。方法2使用大量的有机碱吡啶促使甲醛和亚磷酸二乙酯生成中间体羟甲基膦酸二乙酯，进而和甲基磺酰氯反应生成相应的磺酸酯，再与另一分子亚磷酸二乙酯反应制备亚甲基二膦酸四乙酯，反应步骤复杂，反应周期长，废水和废弃物多，并且报道的收率只有56%。方法3使用剧毒并昂贵的二溴甲烷作为主要原料，操作隐患大，原料成本高。同时由于二氯甲烷活性低于二溴甲烷导致反应周期长，转化率低，有大量的氯甲基膦酸二乙酯中间体。综上所述，以上方法均不利于工业化生产。 

发明内容

针对现有技术的反应周期长、转化率低、环境污染及操作安全隐患等不利于工业化生产的问题，本发明提供一种清洁环保、流程短而操作安全、成本低廉的维生素A的关键中间体的清洁生产方法，即一种用于工业化生产的亚甲基二膦酸四乙酯、亚甲基二膦酸四甲酯的制备方法。 

术语说明：