[发明专利]一种降低肝素钠产品中硫酸皮肤素含量的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种降低肝素钠产品中硫酸皮肤素含量的方法，特别是一种肝素钠生产工艺方法。

背景技术

肝素钠是一种临床常用的抗凝血药物，主要从猪小肠粘膜中提取的粘多糖物质，具有显著地抗凝血和防止血栓形成的作用。近年来低分子肝素钠产品的涌现，使肝素钠的应用越来越广泛。传统的生产工艺方法应用过氧化氢脱色和乙醇沉淀进行精制，对DS的去除效果不理想，受肝素钠粗品质量影响较大，造成成品质量不稳定。

发明内容

本发明的目的提供一种降低肝素钠产品中硫酸皮肤素含量的方法，克服了上述常规方法存在的问题，使产品质量指标(DS)比较稳定。

本发明的目的通过以下技术方案来达到，依次通过以下几个步骤来实现。

1、粗品溶解：将粗品肝素钠按5-6Kg/亿单位比例用纯化水充分溶解；

2、第一次氧化：调节pH＝9.0-10.0，调节料液温度至15-20℃，按照0.4-0.6％(v/v)比例加入浓度为30％过氧化氢，搅拌条件下氧化脱色4-6小时，之后，按照0.2-0.4％(v/v)比例加入30％过氧化氢，搅拌条件下氧化脱色8-10小时；

3、第一次沉淀：调节pH＝10.0-11.0，按照20-30g/L比例向料液中加入氯化钠，搅拌条件下加入温度为5-10℃的乙醇(80-95％)，直至乙醇浓度为35-40％，停止搅拌，静置10-14小时；

4、第二次氧化：将3中的沉淀物用纯化水按照5-6Kg/亿单位比例充分溶解，调节pH＝9.0-10.0，调节料液温度至15-20℃，按照0.4-0.6％(v/v)比例加入30％过氧化氢，搅拌条件下氧化脱色4-6小时。之后，按照0.2-0.4％(v/v)比例加入30％过氧化氢，搅拌条件下氧化脱色8-10小时；

5、第二次沉淀：用低温饱和盐水将4中的氧化液降温至10℃以下，pH＝4.0-5.0，按照20-30g/L(可适当扩大范围)比例向料液中加入氯化钠，搅拌条件下加入温度为(-15℃)-(-20℃)的丙酮(90-95％)，直至丙酮浓度为35-40％，停止搅拌，保温静置10-14小时；

6、重复2和3中的操作；

7、将最终所得沉淀物用纯化水按照2-3Kg/亿单位比例充分溶解后过滤，

乙醇沉淀后脱水干燥即得低硫酸皮肤素含量的肝素钠。

本技术方案的有益效果是：经过丙酮低温沉淀并保温静置后，由于丙酮对肝素钠的沉淀能力较强，对DS沉淀能力较弱，可使DS悬浮在丙酮中而除去，可实现DS分离。经本方法精制肝素钠，有关物质指标满足中国药典2010版要求，半乳糖胺满足美国药典33版要求(≤1％)。

具体实施方式

以下实例详细说明了本发明：

1、粗品溶解：将粗品肝素钠10Kg(100U/mg)加入50Kg纯化水充分溶解。

2、第一次氧化：调节pH＝9.0，调节料液温度18℃，加入浓度为30％过氧化氢0.25L，搅拌条件下氧化脱色4小时。之后加入浓度为30％过氧化氢0.15L，搅拌条件下氧化脱色8小时。

3、第一次沉淀：调节pH＝10.0，向料液中加入氯化钠1.5Kg，用温度为8℃乙醇(90％)沉淀，边搅拌边加入，直至乙醇浓度为38％，停止搅拌，静置10小时。

4、第二次氧化：将3中的沉淀物加入纯化水50Kg充分溶解，调节pH＝9.0，调节料液温度18℃，加入30％过氧化氢0.25L，搅拌条件下氧化脱色4小时。之后加入30％过氧化氢0.15L，搅拌条件下氧化脱色8小时。

5、第二次沉淀：将4中的氧化液降温至8℃以下，调节pH＝4.0，向料液中加入氯化钠1.5Kg，用温度为-20℃丙酮(90％)沉淀，边搅拌边加入，直至丙酮浓度为36％，停止搅拌，保温静置10小时。

6、重复2和3中的操作。

7、将最终所得沉淀物用纯化水按照2-3Kg比例充分溶解后过滤，用乙醇沉淀后脱水干燥，取样检测，按照中国药典2010版和美国药典33版进行DS及半乳糖胺检测，均符合标准。