[发明专利]17位甾体羧酸酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种重要的17羟基酰基化的皮质激素甾体药物中间体的合成方法，该方法能够避免21位酯化副产物。

背景技术

糖皮质激素（Glucocorticoid）是一类重要的甾体药物，它具有良好的消炎、退热作用，可改善中毒症状，同时可抗休克。这使得它在小至过敏性炎症、大到手术后伤口愈合等治疗过程中具有广泛应用。以治疗过敏性鼻炎和哮喘的丙酸氟替卡松为例，目前每年的销售额接近100亿美元。

对第一代皮质激素氢化可的松的体内代谢过程的研究发现，通过在母体上进行改造在提高药物的活性的同时，可以抑制一些药物的副作用。如6位的氟代、9位的氟代、1,2位的脱氢等等。一个对药物的重要改进是在17位羟基上引入酯基保护基，可以显著的改变药物的代谢过程，极大的抑制了副作用，同时可通过体外的方法给药。

17位羟基酯基保护的中间体的合成通常使用以下的两步路线：首先使用原酸酯与17，21二羟基化合物反应形成环原酸酯，环原酸酯酸催化下开环形成目标产物。

第二步水解反应中，一个严重的副反应是发生21-羟基酯基保护，不同的酸的催化作用下，这类副产物与目标产物比例不同。此副产物需使用重结晶的方法除去，严重降低产率。因此如何减少环原酸酯开环过程中的这类副产物的形成在生产中具有重要意义。

发明内容

本发明要解决的问题是在环原酸酯中间体水解开环过程中，如何避免形成21位羟基酯化的副产物。

本发明提供了一种17位甾体羧酸酯的合成方法，也可以说是一种合成17位羟基酯基保护的皮质激素的新工艺。在环原酸酯中间体（I）的水解过程中使用强酸弱碱盐作为催化剂避免副产物的产生，同时使用两相反应简化后处理过程。

本发明使用的中间体化合物（I）具有以下结构：

其中表示为单键或双键,,R¹=H、CH₃、C₂H₅、C₃H₇或C₄H₉，R²=CH₃、C₂H₅、C₃H₇或C₄H₉，X¹=H或F，X²=H、F或CH₃，X³=H或CH₃。

本发明合成的一类17位甾体羧酸酯中间体（II）具有以下如下的结构式：

其中表示为单键或双键,R¹=H、CH₃、C₂H₅、C₃H₇或C₄H₉，X¹=H或F，X²=H、F或CH₃，X³=H或CH₃。

本发明使用下述工艺合成产物（II）。

中间体I溶于A类溶剂，加入0.1-5倍量（体积比）的水，再加入0.1-5倍量（体积比）的B类共溶剂，-10°C～25°C温度下，中间体（I）与催化剂的混合物反应0.5-12小时。产物经过分离、水洗干燥或浓缩纯化处理，如反应完毕后，油相和水相分离，油相水洗一次，干燥后浓缩析出产品（II）。

上述方法中催化剂为磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸铵、氯化铵或硝酸铵。

所述的催化剂与中间体（I）的摩尔比为0.01-10：1。使用磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、硫酸氢钠或硫酸氢钾作为催化剂，推荐的催化剂与中间体（I）的摩尔比为0.01-0.5：1。使用硫酸铵、氯化铵或硝酸铵作为催化剂，推荐的催化剂与中间体（I）的摩尔比为0.5-10：1。

上述方法中A类溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，溶剂量与中间体（I）的比例为1升：0.01-1kg。

上述方法中B类溶剂是甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，溶剂B的使用量与溶剂A的比例为1升：0.1-10升。

本发明优于常规工艺的方面包括：