[发明专利]马来酸左旋氨氯地平晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及4s-(-)-2-（2-氨基乙氧甲基）-4-（2-氯苯基）-6-甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯马来酸盐（马来酸左旋氨氯地平）的晶型及其制备方法。

背景技术

氨氯地平，结构式如式1所示，是新一代钙离子拮抗剂，由辉瑞公司研制，1990年首次在英国上市，它有效地克服了第二代钙离子拮抗剂地尔硫卓、硝苯地平的降压不稳定，不良反应大的缺点，临床上用于治疗高血压和稳定性心绞痛，其特点是疗效显著，起效平稳，药效时间长(24小时长效作用)，副作用小，此外，它服用方便，每日只需服用一次，病人的耐受性好，被美国FDA认定为是安全有效的药物，并已被广大的高血压患者所接受，而成为治疗高血压的首选药物。

J．E.Arrowsmith等人的研究证明，消旋氨氯地平具有药理活性的主要化学物质是两个手性对映体中的左旋体—左旋氨氯地平，其钙离子拮抗性大约是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍。进一步研究表明，左旋氨氯地平可以避免由于消旋氨氯地平引起的肢端水肿、头痛、头晕等副作用。因此临床上使用左旋氨氯地平治疗心绞痛、高血压，不仅疗效上优于消旋氨氯地平，而且避免了右旋氨氯地平引起的副作用。

目前，已经上市的氨氯地平盐有苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、门冬氨酸氨氯地平，其中苯磺酸氨氯地平和马来酸氨氯地平应用广泛，是目前市场上的主要品种。

马来酸左旋氨氯地平是左旋氨氯地平的马来酸盐，结构式如式2所示。

中国专利CN201110204522.X 公开了一种马来酸氨氯地平水合物的晶型及其制备方法，其晶型的X-射线粉末衍射在2θ为5.4°、6.1°、7.5°、11.6°、14.6°、15.8°、17.7°、18.9°、20.4°、21.6°、24.9°、26.1°、26.9°、29.4°、31.4°、34.1°、36.5°、42.2°、44.2°衍射角处有特征峰，结晶体系为无水乙醇、二甲亚砜，该专利公开的是马来酸氨氯地平的消旋体的晶型，并不能完全反映马来酸左旋氨氯地平的晶型。

中国专利CN200410104297.2公开了一种马来酸左旋氨氯地平的制备方法及精制方法，制备方法为左旋氨氯地平与马来酸进行成盐反应得到马来酸左旋氨氯地平粗品，反应体系为乙酸乙酯或丙酮；精制方法采用乙醇作为溶剂，对具体的精制条件没有进行报道，也未对其晶型进行研究。

鉴于现有技术未公开马来酸左旋氨氯地平晶型，我们无法获知得到马来酸左旋氨氯地平是以何种晶体形式或非晶体形式存在的，也无法获知其稳定性，因此，有必要对马来酸左旋氨氯地平的晶型进行研究，提供具有含量（或纯度）高、杂质含量低、质量稳定、适用于制成药物制剂的马来酸左旋氨氯地平的晶型。

发明内容

本发明一方面是提供质量稳定的马来酸左旋氨氯地平的晶型。

马来酸左旋氨氯地平的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-射线衍射在以下位置有峰：13.1±0.2°、13.5±0.2°、15.6±0.2°、17.5±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°、26.4±0.2°、29.0±0.2°、30.2±0.2°、35.3±0.2°。

上述马来酸左旋氨氯地平的晶型，其特征在于，位置13.1±0.2°峰的相对强度为100%。

上述马来酸左旋氨氯地平的晶型，其特征在于，熔点为172~176℃。

特别的，一种马来酸左旋氨氯地平的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-射线衍射在13.1±0.2°、13.5±0.2°、15.6±0.2°、17.5±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°、26.4±0.2°、29.0±0.2°、30.2±0.2°、35.3±0.2°位置有峰，还在以下位置有峰：

（1）18.4±0.2°、22.3±0.2°;或者

（2）8.9±0.2°、16.5±0.2°、18.4±0.2°、19.0±0.2°、22.3±0.2°、24.9±0.2°;或者