[发明专利]一种米格列奈钙的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种米格列奈钙的新晶型及其制备方法。 

背景技术

糖尿病（diabetes）是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状，糖尿病（血糖）一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。我国几次大型糖尿病流行病学调查显示，中国糖尿病患病率显著增加，在过去30年中上升了10倍。2007-2008年，在中华医学会糖尿病学分会组织下，在全国14个省市进行了糖尿病的流行病学调查。通过加权分析，估计我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为9.7%，中国成人糖尿病总数达9240万，其中农村4310万，城市4930万左右。我国可能已成为糖尿病患病人数最多的国家。在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例约为90—95%。 

米格列奈钙(Mitiglinide Calcium)，化学名为(-)-2(S)-苄基-4氧代-4-(顺式-全氢化异吲哚-2-基)-丁酸钙盐二水合物，由日本橘生药品工业株式会社研制的新型列奈类抗高血糖药物，用于治疗2型糖尿病。米格列奈促胰岛素分泌起效快，作用持续时间短，能迅速降低糖尿病患者餐后血糖从而避免持续降糖引发的低血糖不良反应。 

文献报道，米格列奈与瑞格列奈、那格列柰以及传统磺酰脲类药物相比，具有以下优势：（1）作用机制新颖，起效更快，作用持续时间更短。本品通过关闭胰腺β细胞膜上的ATP依赖性K通道，造成Ca内流，使细胞内Ca浓度增加而使细胞外含胰岛素的囊泡脱粒，从而刺激胰岛素的分泌。（2）疗效更强。（3）给药灵活。每次于餐前服药。国外对2500多例患者使用后的跟踪调查表明，患者对米格列奈给药的灵活性非常满意，95％以上的患者选择要继续服用此类降糖药。（4）有“体外胰腺”之美称。米格列奈作用主要集中于降低餐后高血糖。（5）早期及轻度糖尿病患者的一线治疗药物。（6）安全性高，耐受性好。长期使用米格列奈也不会产生因药物蓄积而致的药源性低血糖。米格列奈的不良反应发生率与空白一致，因不良反应中断治疗者仅0.3％。因此，米格列奈的耐受性好，患者的依从性高。 

文献Chem.Pharm.Bull，45（9）1518-1520（1997）公开了米格列奈钙的详细制备过程，该文献并没有报道晶型。现有文献仅有中国专利CN1634885B报道了米格列奈钙的晶型，但是需要注意的是该晶型为二水合物的晶型。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种结晶形态的米格列奈钙化合物，该结晶形态与中国专利CN1634885B报道的二水合物晶型相比，具有更优的生物利用度，半衰期也更优于米格列奈钙二水合物，并且具有极佳的稳定性，并且该结晶形态利于制剂过程中的操作，质量可控等优点。 

本发明提供的米格列奈钙的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有以下特征：在2θ约为5.40、17.24处有特征吸收峰存在；其DSC图在120℃下无明显吸热峰出现，在169.09℃峰值温度范围内存在一个小吸热峰、在229.73℃的峰值温度存在一个尖锐吸热峰和约为13.2796J/g的吸热信号。其红外吸收光谱具有下列特征吸收峰：2926.2、2853.7、1621.2、1555.9、1446.9、1334.9cm^-1。 

本发明的的米格列奈钙新晶型是无结晶水或结晶溶剂。 

本发明的米格列奈钙新晶型原料药中的比例达50%以上即可达到本发明的目的，优选的是70%以上，更优选的是95%以上。 

本发明还提供了一种制备本发明米格列奈钙新晶型的方法，该方法包括以下步骤： 

第一步，将有机溶剂和米格列奈钙混合，加热升温至完全溶清；第二步，移除溶剂，干燥即得新晶型。 

第一步反应所述的有机溶剂，选自甲醇、乙醇、乙醇的水溶液，为其中的一种或多种的组合，优选为甲醇。 

第二步反应所述的移除溶剂的方法，包括蒸馏、减压浓缩、冻干、挥发等方法的一种或多种的组合，优选为减压浓缩。 

本发明还提供所述新晶型的米格列奈钙用于制备治疗糖尿病及其继发病症的药物制剂的用途。 

本发明还提供用本发明的米格列奈钙新晶型制成的药物组合物。