[发明专利]一种舒巴坦匹酯制备及结晶方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种舒巴坦匹酯的制备及结晶方法。

背景技术

舒巴坦匹酯的结构式为

舒巴坦匹酯是由美国Pfizer公司研发的β-内酰胺酶抑制剂，在美国和日本进行了Ⅲ期临床研究，可用于治疗产酶耐药菌引起的呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤及软组织感染、口腔感染等，如脑膜炎、细菌性心内膜炎、腹膜炎、骨髓炎、伤寒和副伤寒等感染性疾病。舒巴坦匹酯作为一种可以直接口服的β-内酰胺酶抑制剂，能在胃肠道被吸收，克服了舒巴坦口服吸收差，血浓度低的缺点，主要用于生产阿莫西林舒巴坦匹酯复方制剂。随着基本药物制度的实施以及基本药物的规范使用，青霉素类抗生素将成为基层临床用抗生素的首选药物，国内阿莫西林市场需求将不断扩大，舒巴坦匹酯的需求也将不断增加。

根据文献报道，舒巴坦匹酯合成工艺大致以下几种：

1.Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi,41(2),83-84;2010,报道的合成路线如下图

该路线以舒巴坦钠为起始原料，DMF为溶剂，溴化十六烷基三甲铵为相转移催化剂，碘化钠为催化剂，再滴加特戊酸氯甲酯，反应22h，反应完毕后将反应液倒入到冰水中析晶，收率93%，纯度85%，最后用乙醇精制，精制收率85%，含量66.4%（以舒巴坦无水物计）。

该路线虽然只有一步反应，但反应时间较长，需要用到价格昂贵的催化剂十六烷基三甲铵和碘化钠，而且催化剂的回收困难,粗品纯度偏低，需要精制，而精制收率也不高。

2.中国专利CN101747343,报道的合成路线如下图

该路线以也是舒巴坦钠和特戊酸氯甲酯为起始原料,DMF为溶剂，溴化十六烷基三甲铵为相转移催化剂，再滴加特戊酸氯甲酯，反应完毕后将反应液倒入到冰水中析晶，收率93%。

该路线粗品纯度偏低，需要精制，反应也是需要用到价格昂贵的催化剂十六烷基三甲铵，催化剂的回收困难。

3.中国专利CN1523026,报道的合成路线如下图

该路线以舒巴坦酸和特戊酸氯甲酯为起始原料，在二异丙基乙胺的存在下反应30h，反应完毕后再加入乙酸乙酯提取，浓缩干之后用甲醇析晶，收率74%，再用丙酮精制，精制收率76%

该路线反应时间过长，需要用到价格昂贵的二异丙基乙胺，且回收困难，粗品和精制的收率低下。

4.Guangdong Yaoxue,14(4),43-45;2004报道的合成路线如下图

该路线以舒巴坦钠和特戊酸氯甲酯为起始原料，DMSO为溶剂，反应18h，反应完毕后用水析晶，收率85%，再用95%乙醇精制，精制收率80%

该路线反应时间较长，溶剂DMSO对环境污染严重，对人体健康有害，且粗品和精制的收率都较低。

5.Farmaco,55(2),134-135;2000报道的合成路线如下图

该路线以舒巴坦钠和特戊酸氯甲酯为起始原料，DMSO为溶剂，碘化钠为催化剂，收率85%。

该路线需要用到价格昂贵的碘化钠，粗品收率较低，纯度不高，需要精制。

6.Journal of Medicinal Chemistry,33(1),344-7;1990报道的合成路线如下图

该路线以舒巴坦钠和特戊酸氯甲酯为起始原料，丙酮为溶剂，四丁基溴化铵为催化剂，回流18h，过柱分离产物，收率50%。

该路线反应时间长，需要用到价格昂贵的四丁基溴化铵，产物过柱分离繁琐，收率低下。

7.Chemical & Pharmaceutical Bulletin,36(6),1976-81;1988报道的合成路线如下图

该路线以6-APA为起始原料，经重氮化、溴化、氧化、酯化、脱卤反应，最后得到舒巴坦匹酯。

该路线反应步骤多，收率低，更需用到昂贵的钯炭催化剂，以及危险的氢气高压反应。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为克服以上诸如反应时间长、操作繁琐、产物品质差、收率低、需精制、需加昂贵催化剂以及高危操作等缺陷，提供了一种新的舒巴坦匹酯制备及结晶方法。为此，本发明采用以下技术方案：

它包括以下步骤:

（1）向反应釜中抽入溶剂，加入舒巴坦酸，控温搅拌溶解，加入碱控制反应温度，搅拌反应完全后,离心烘干得舒巴坦盐；