[发明专利]一种盐酸阿芬太尼的晶型

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸阿芬太尼的新晶型。

背景技术

盐酸阿芬太尼，为芬太尼类镇痛药，英文名：Alfentanil Hydrochloride，化学名称：N-[1-[2-(4-乙基-4,5-二氢-5-氧-1H-四唑-1-基)乙基]-4-(甲氧甲基)-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺盐酸盐一水合物结构化学式如下：

盐酸阿芬太尼，为比利时杨森的专利产品，已经广泛用于欧美地区，1983年首次上市于荷兰；为静脉注射用速效强麻醉性镇痛药，用于心血管外科如冠状动脉搭桥术的静脉全麻药。它起效极快而作用的持续时间较短。注射后1分钟镇痛作用最大，其镇痛作用和呼吸抑制作用的持续时间与剂量有关。

US 4167574首次报道了其合成，1979年美国专利US 4179569和1976年的文献也相继报道了该类化合物的合成方法。通常合成方法为分别从苄胺经过一系列的中间体得到N-(4-甲氧甲基-4-哌啶基)-N-苯基丙酰胺(A)，和异氰酸乙酯经过中间体得到的4-乙基-1-(2-溴乙基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(B)，A和B反应完成阿芬太尼的合成，成盐酸盐则是采用有机溶剂中通入HCl气体析晶完成。

发明人研究发现，现有盐酸阿芬太尼在注射液用水中溶解速度较慢，若以粉针剂使用，则溶解样品耗费时间较长；同时，市售某些盐酸阿芬太尼产品吸水性较强，若原料贮藏过程中吸水过多，可能会对产品的稳定性带来一定影响。

目前，还未见使用盐酸阿芬太尼的晶型化合物来增加溶解性和降低吸水性的研究报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种溶解性更好、吸水更低的盐酸阿芬太尼的新晶型。

本发明提供了盐酸阿芬太尼——N-[1-[2-(4-乙基-4,5-二氢-5-氧-1H-四唑-1-基)乙基]-4-(甲氧甲基)-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺盐酸盐的晶型Ⅰ，该晶型为三斜晶系，空间群为P-1(也可以称为），晶胞参数为α=81.808(4)°，β=89.921(4)°，γ=70.217(5)°，Z=2，晶胞体积为

进一步地，所述晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图中，其2θ在6.5±0.1,9.9±0.1,11.5±0.1,12.8±0.1,13.5±0.1,14.3±0.1,16.5±0.1,17.4±0.1,18.0±0.1,18.8±0.1,19.2±0.1,21.7±0.1度处有特征峰。

更进一步地，所述晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图中，其2θ还在22.2±0.1，22.7±0.1，23.0±0.1，25.6±0.1，27.0±0.1，28.3±0.1，32.2±0.1，34.7±0.1，38.5±0.1，38.9±0.1度处有特征峰。即，所述晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图中，其2θ在6.5±0.1,9.9±0.1,11.5±0.1,12.8±0.1,13.5±0.1,14.3±0.1,16.5±0.1,17.4±0.1,18.0±0.1,18.8±0.1,19.2±0.1,21.7±0.1，22.2±0.1，22.7±0.1，23.0±0.1，25.6±0.1，27.0±0.1，28.3±0.1，32.2±0.1，34.7±0.1，38.5±0.1，38.9±0.1度处有特征峰。

优选地，所述晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图如图2所示。

进一步地，所述晶型Ⅰ的DSC分析中，在121.7℃±2℃有吸热峰。

其中，所述晶型Ⅰ中含有一分子结晶水。

本发明提供了上述晶型Ⅰ的制备方法，它包括如下操作步骤：

取盐酸阿芬太尼，加入到丙酮与C1-4醇类溶剂的混合溶剂中，重结晶，即得晶型Ⅰ；所述混合溶剂中，C1-4醇类溶剂与丙酮的体积用量比为1:（1-4）。

进一步地，所述混合溶剂中，C1-4醇类溶剂与丙酮的体积用量比为1：（2-3）；盐酸阿芬太尼与混合溶剂的重量体积比为1：(10-14)。

更进一步地，所述混合溶剂中，C1-4醇类溶剂与丙酮的体积用量比为1：2；盐酸阿芬太尼与混合溶剂的重量体积比为1：12。

进一步优选地，所述C1-4醇类溶剂为甲醇或乙醇。

其中，重结晶的具体方法为：在15-25℃下自然挥发至析出晶体。

本发明还提供了一种镇痛药物组合物，它是以上述的盐酸阿芬太尼晶型Ⅰ为活性成分，加上药学上常用的辅料制备而成的制剂。