[发明专利]可的松-RGD多肽缀合物，其制备方法及应用

权利要求书

1.如通式i的可的松-RGD多肽缀合物，

其中，RGDX为四肽Arg-Gly-Asp-X，所述X=Val，Phe，Ser三种氨基酸中的任意一种。

2.一种制备权利要求1所述的可的松-RGD多肽缀合物的方法，其特征是，

（1）在无水四氢呋喃中，在丁二酸酐和二甲氨基吡啶存在下，将可的松的21位羟基酯化生成可的松-21-丁二酸单酯；

（2）在无水四氢呋喃中，在盐酸–1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐存在下，将N-羟基琥珀酰亚胺和可的松-21-丁二酸单酯成酯，得到可的松-21-丁二酰-N-羟基琥珀酰亚胺酯；

（3）在二甲基甲酰胺，N-甲基吗啉和水存在下，将可的松-21-丁二酰-N-羟基琥珀酰亚胺酯与精氨酰甘氨酰天冬氨酰缬氨酸、精氨酰甘氨酰天冬氨酰苯丙氨酸或精氨酰甘氨酰天冬氨酰丝氨酸避光反应，生成目标产物。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述精氨酰甘氨酰天冬氨酰缬氨酸、精氨酰甘氨酰天冬氨酰苯丙氨酸或精氨酰甘氨酰天冬氨酰丝氨酸的制备方法为：

(1)在无水四氢呋喃中，在N,N-二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑和N-甲基吗啉存在下将N-叔丁氧羰基-硝基精氨酸与甘氨酸苄酯或其盐缩合，生成N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酸苄酯；

(2)在冰水浴中，在2N的NaOH存在下将N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酸苄酯脱除苄酯保护基，生成N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酸；

(3)在无水四氢呋喃中，在N,N-二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑和N-甲基吗啉存在下将N-叔丁氧羰基-苄基天冬氨酸与缬氨酸苄酯或其盐、苯丙氨酸苄酯或其盐或丝氨酸-苄醚苄酯或其盐缩合，生成N-叔丁氧羰基-苄基天冬氨酰缬氨酸苄酯、N-叔丁氧羰基-苄基天冬氨酰苯丙氨酸苄酯或N-叔丁氧羰基-苄基天冬氨酰丝氨酸苄醚苄酯；

(4)在氯化氢-乙酸乙酯中将N-叔丁氧羰基-苄基天冬氨酰缬氨酸苄酯、N-叔丁氧羰基-苄基天冬氨酰苯丙氨酸苄酯或N-叔丁氧羰基-苄基天冬氨酰丝氨酸苄醚苄酯脱除叔丁氧羰保护基，生成苄基-天冬氨酰缬氨酸苄酯的盐酸盐、苄基-天冬氨酰苯丙氨酸苄酯的盐酸盐或苄基-天冬氨酰丝氨酸苄醚苄酯的盐酸盐；

(5)在无水四氢呋喃中，在N,N-环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑和N-甲基吗啉存在下将N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酸与苄基-天冬氨酰缬氨酸苄酯的盐酸盐、苄基-天冬氨酰苯丙氨酸苄酯的盐酸盐或苄基-天冬氨酰丝氨酸苄醚苄酯的盐酸盐缩合，生成N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰-苄基天冬氨酰缬氨酸苄酯、N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰苄基-天冬氨酰苯丙氨酸苄酯或N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰-苄基天冬氨酰丝氨酸苄醚苄酯；

(6)在三氟醋酸-三氟甲磺酸存在下将N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰-苄基天冬氨酰缬氨酸苄酯、N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰苄基-天冬氨酰苯丙氨酸苄酯或N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰-苄基天冬氨酰丝氨酸苄醚苄酯脱除叔丁氧羰基、苄基、苄醚和硝基，生成精氨酰甘氨酰天冬氨酰缬氨酸、精氨酰甘氨酰天冬氨酰苯丙氨酸或精氨酰甘氨酰天冬氨酰丝氨酸。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，所述步骤（1）的甘氨酸苄酯的盐为甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐；所述步骤（3）的缬氨酸苄酯的盐为缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐；所述苯丙氨酸苄酯的盐为苯丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐；所述丝氨酸-苄醚苄酯的盐为丝氨酸-苄醚苄酯盐酸盐。

5.权利要求1所述的可的松-RGD多肽缀合物在制备具有低骨质疏松副作用的免疫抑制剂中的用途。

6.如权利要求5所述的用途，其特征是，所述免疫抑制剂为免疫抑制剂药质体。

7.如权利要求5所述的用途，其特征是，所述免疫抑制剂为微乳或脂质体靶向药物。

8.权利要求1所述的可的松-RGD多肽缀合物在制备抗炎制剂中的用途。

9.如权利要求8所述的用途，其特征是，所述抗炎制剂为抗炎制剂药质体。

10.如权利要求8所述的用途，其特征是，所述抗炎制剂为微乳或脂质体靶向药物。