[发明专利]复方甘草酸苷类冻干粉针注射剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体而言，是一种复方甘草酸苷类冻干粉针注射剂及其制备方法。

背景技术

复方甘草酸苷类注射剂由甘草酸苷(或甘草酸单铵盐)、甘氨酸、盐酸半胱氨酸三种主要成分组成，甘草酸苷(C₄₂H₆₂O₁₆)难溶于水，所以一般将其制成盐的形式以增加其水溶性，如制成甘草酸铵盐，国内有药品标准的原料如甘草酸单铵S(C₄₂H₆₅NO₁₆·2H₂O)，甘草酸苷及其医学上可接受的盐具有显著的抗炎症作用、免疫调节作用、对实验性肝细胞损伤的抑制作用、抑制病毒增殖和对病毒的灭活作用等药理作用。

甘草酸苷及其医学上可接受的盐具有抑制兔的局部过敏坏死反应(Arthus Phenomenon)及抑制施瓦茨曼现象(Shwartzman Phenomenon)等过敏作用。对皮脂激素、有增强激素的抑制应激反应作用，拮抗激素的抗肉肉芽形成和胸腺萎缩作用。对激素的渗出作用无影响。甘草酸苷及其医学上可接受的盐可以直接与花生四烯酸代谢途径的启动酶-磷脂酶A₂(phosphohpase A₂)结合以及与作用于花生四烯酸使其产生炎性介质的脂氧合酶(lipoxygenase)结合，选择性地阻碍这些酶的磷酸化而抑制其活化。甘草酸苷在体外试验(invitro)具有以下免疫调节作用：(1)对T细胞活化的调节作用；(2)对γ干扰素的诱导作用；(3)活化NK细胞作用；(4)促进胸腺外T淋巴细胞分化作用。在in vitro初代培养的大白鼠肝细胞系，甘草酸苷及其医学上可接受的盐有抑制由四氯化碳所致的肝细胞损伤作用。在小白鼠MHV(小白鼠肝炎病毒)感染实验中，给予甘草酸苷及其医学上可接受的盐可延长其生存日数。在兔的牛痘病毒(Vaccinia virus)发痘阻止实验中，有阻止发痘作用；在体外试验系，也观察到了抑制疱疹病毒等的增殖作用，以及对病毒的灭活作用。

甘氨酸及盐酸半胱氨酸可以抑制或减轻由于大量长期使用甘草酸苷及其医学上可接受的盐可能出现的电解质代谢异常所致的假性醛固酮症状。

复方甘草酸苷类注射制剂临床上用于治疗急慢性肝病，改善肝功能异常。对中毒性肝炎、外伤性肝炎以及癌症有一定的辅助治疗作用。也可用于治疗湿疹、皮肤炎、荨麻疹、食物中毒、药物中毒、药物过敏等。

复方甘草酸苷注射液最早由日本米诺发源制药公司生产(复方甘草甜素注射液，Compound Glycyrrhizin Injection)，已有进口中国，商品名为“美能”，国内有复方甘草酸单铵注射液上市，主药组成与其相同，但比例不同，复方甘草酸苷类注射液有复方甘草酸苷注射液、复方甘草酸单铵注射液、复方甘草酸铵注射液等，其中复方甘草酸苷注射液又名复方甘草甜素注射液。复方甘草酸苷类注射用粉针制剂为水针剂的改进，尤其是相对于甘氨酸来讲，盐酸半胱氨酸结构中因含有巯基，稳定性尤其是抗氧化性差，故制成粉针制剂以提高制剂的稳定性，如注射用复方甘草酸苷(注射用复方甘草甜素)、注射用复方甘草酸单铵S等。

CN 200510074470.3公开了一种几乎等同于水针剂组成的粉针制剂，由甘草酸单铵、甘氨酸、盐酸半胱氨酸和抗氧剂无水亚硫酸钠、氯化钠及pH调节剂氢氧化钠制成，冻干产品水分(干燥失重)较高，高达4～6％；CN 200510039247.5公开了一种含种含依地酸二钠、亚硫酸钠、甘露醇为载体的注射用复方甘草酸单铵S注射剂；CN 200610045889.0公开了一种含依地酸钠钙、亚硫酸钠并以氢氧化钠为pH调节剂的注射用复方甘草甜素粉针剂。CN200810115716.0公开了一种由甘草酸苷(或甘草酸单铵盐)、甘氨算、盐酸半胱氨酸、和医学上可接受的载体组成的复方甘草酸苷类粉针注射剂，其中载体含右旋糖酐，可常温保存，显著提高了药品的稳定性。CN201010034363.9公开了一种由甘草酸苷(或甘草酸单铵)、甘氨酸、盐酸半胱氨酸、碱性氨基酸及pH缓冲剂等渗调节剂制成的复方甘草酸苷注射制剂，避免使用亚硫酸钠等对身体有害的辅料，稳定性也较好，但只是描述注射液，对冻干粉针未涉及。目前上市的复方甘草酸苷类注射用粉针制剂有注射用复方甘草酸苷如国药准字H20060537、国药准字H20060572、国药准字H20060570、国药准字H20090231等，及注射用复方甘草酸单铵S如国药准字H20060430、国药准字H20050702等。