[发明专利]透明质酸寡聚糖包裹的紫杉醇脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体，尤其涉及一种透明质酸寡聚糖包裹的紫杉醇脂质体及其制备方法。

背景技术

肿瘤治疗是当今的未解难题，是医学界一直面临的一个重大挑战。药物治疗是肿瘤治疗的一个重要手段，传统抗肿瘤药物虽取得一定的疗效，但其造成的过敏反应、骨髓造血系统抑制、脱发等毒副作用，极大限制了其在临床应用，成为临床治疗的难题之一。如何提高肿瘤治疗的疗效是当今医学一个亟待解决的问题。针对这一缺点，靶向治疗成为肿瘤治疗的研究热点，以纳米作为靶向载体成为医药学者研究的焦点。

所谓靶向药物治疗就是使药物瞄准肿瘤部位，在局部保存相对高的浓度，延长药物的时间，提高对肿瘤的杀伤力，而对正常组织细胞作用较小。目前，用于肿瘤靶向治疗的药物有化疗药（如缓释化疗药，脂质体化疗药），化学消融药（如无水乙醇，冰醋酸，盐酸，硫酸等蛋白凝固剂），基因及分子靶向药，中药等。药物可通过多条途经给予，如经皮穿刺给药、术中给药、内镜或腔镜下肿瘤局部给药、血管介入给药、药物经皮超声电导疗法、腔内药物灌注等。同时，还衍生出冷冻化学疗法、热化学疗法、放化疗同步疗法等新的治疗方法，大大减轻了患者痛苦，明显提高了疗效。

紫杉醇（Paclitaxel，PTX）是一种常用的广谱抗肿瘤药，由红豆杉属植物提取，具有独特抗癌机制，属于新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂，对卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种晚期癌症有一定疗效。但由于其在水中的溶解度极小，口服无法吸收，现临床应用的PTX注射液以聚氧乙烯蓖麻油及无水乙醇作为助溶载体，但使用时引起多种毒副作用, 其中过敏反应最为严重，加上其缺乏靶向性，用量较大，更加增加其毒副作用，使其应用严重受限。

针对PTX水溶性差、缺乏靶向性，现有技术中，将PTX制成脂质体。脂质体为一种新型纳米药物载体，在药物运送方面具有高效、稳定等优点，是磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序组合体，为多层囊泡结构，疏水性药物通过疏水作用嵌在脂质体疏水双分子层中，以脂质体为载体，不仅可减少机体的超敏反应，还可提高疏水性药物在水中的溶解量，降低药物的应用剂量。近些年纳米颗粒连接靶向分子，进行肿瘤靶向治疗，有了很大的进展。

如中国发明专利申请号200610137900.6（公开号为101176719A），该发明提供了一种紫杉醇多烯紫杉醇脂质体组合药物及其制备方法，所提供药物减少药物剂量近一倍，而疗效可以提高15%以上，药物的毒副作用大大减少。

又如中国发明专利申请号200710010448.1，该发明提供了一种紫杉醇脂质体及其制备方法，解决了紫杉醇水不溶性缺点，紫杉醇热敏长循环脂质体不仅具有紫杉醇普通脂质体制剂的低毒性、高稳定性和减少毒副作用等特点，还同时具有长循环脂质体的长循环性以及热敏脂质体的热敏性，可延长紫杉醇在体内的循环时间，提高对肿瘤的靶向性，从而提高其抗肿瘤作用。

但是，目前国内外有关透明质酸寡聚糖（hyaluronan oligosaccharides，oHA）制备PTX纳米材料的方法，尚未见报道。oHA作为靶点分子靶向肿瘤细胞表面CD44有效杀伤肿瘤细胞的同时，不对正常细胞造成影响。与普通脂质体相比，具有稳定性强、包封率高的特点，是一种理想的抗肿瘤药物，因此，如果开发出oHA-PTX-Lipid靶向治疗肿瘤的潜力，将对肿瘤治疗产生巨大的影响。

发明内容

针对现有技术中PTX水溶性差、缺乏靶向性的弱点，本发明的目的在于提供一种透明质酸寡聚糖包裹紫杉醇脂质体（oHA-PTX-Lipid）及其制备方法。oHA-PTX-Lipid可以有效提高PTX在水中的溶解量，通过oHA靶向肿瘤细胞表面CD44受体，有效提高其在肿瘤部位的浓度，减少PTX的用药剂量，增强其生物利用度。

根据本发明的另一个方面，提供一种透明质酸寡聚糖包裹紫杉醇脂质体的制备方法，即首先通过薄膜水化法，用磷脂制得载药脂质体，然后，将其与oHA孵育过夜，双蒸水充分透析，经高压均质机均质，即得透明质酸寡聚糖包裹紫杉醇脂质体oHA-PTX-Lipid，该法步骤简单，操作简便，获得的oHA-PTX-Lipid大小均一，包封率高，性质稳定。

具体地，本发明提供了一种透明质酸寡聚糖包裹的紫杉醇脂质体的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，称取磷脂和紫杉醇，制备磷脂-紫杉醇蜂窝状薄膜，其中，磷脂与紫杉醇的质量比为（20~50）:1；

步骤2，将制得的薄膜水化，使磷脂的质量百分浓度为1%~5%；