[发明专利]一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法、其产品及用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸苯达莫司汀制剂的制备方法，具体涉及一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法，按照该制备方法而制得的盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂产品，以及该产品在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

苯达莫司汀是具有氮芥和嘌呤类似物的双重作用机制的抗肿瘤药物。氮芥及其衍生物裂解生成亲电子烷基。这些基团与富电子的亲核组分形成共价键。双功能共价键连接可通过诱导细胞凋亡和有丝分裂危象等多种途径导致细胞死亡。

盐酸苯达莫司汀最初于19世纪60年代由Ozegowski和Krebs（1963）在德国Jena微生物和实验治疗研究所开发。Anger等人于1968年首次报道了苯达莫司汀在临床上成功应用于浆细胞瘤患者。虽然在其他地区尚未批准上市，但在德国，本品已经有30余年的上市应用历史。1971~1992年，盐酸苯达莫司汀由Jenapharm公司以商品名Cytostasan销售；自1993年起，该细胞生长抑制剂由Ribosepharm GmbH公司以商品名Ribomustin销售，为注射用冻干粉针，规格25mg、100mg。至今德国已批准盐酸苯达莫司汀单药治疗或联合其他抗肿瘤药物治疗惰性非霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病等恶性肿瘤。

盐酸苯达莫司汀的结构式如下：

分子式：C₁₆H₂₁Cl₂N₃O₂·HCl。

相对分子量：394.72

化学名称：4-[5-[双-（2-氯乙基）氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基]丁酸盐酸盐

盐酸苯达莫司汀在水溶液中不稳定，易水解，在光照条件下，也易降解变色，并且对高温不稳定。

注射用盐酸苯达莫司汀作为一种新型的抗癌药物，临床表明该药物可用于治疗多种肿瘤疾病，且毒副作用小，治疗效果较好，具有良好的市场前景和社会效益。

中国专利CN101836962A公开了一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法，其采用水为溶剂，具有毒性小、生产安全性高、成本低廉的优点。但是，由于盐酸苯达莫司汀在水中易发生水解，使得其冻干粉针剂的稳定性仍具有较大的改进空间。

因此，如何保证盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的稳定性，是该品种实现工业化生产所需要解决的重要问题。另外，作为一种冻干粉针制剂，还需要具备良好的成形性和复溶性。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种具有良好稳定性、复溶性和成形性的盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法，按照该制备方法而制得的盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂产品，以及该产品在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明提供了一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

1）溶解：称取盐酸苯达莫司汀和赋形剂，加入注射用水，搅拌溶解，将所得溶液在冰浴中保存，其中，所述盐酸苯达莫司汀和赋形剂的重量比为1:1.2~2.0，可以优选为1:1.2，所述盐酸达莫司汀与注射用水的重量体积比为1:120~300，可以优选为1:200。所述重量体积比为盐酸苯达莫司汀的重量（g）与注射用水的体积（ml）的比值。例如，当盐酸苯达莫司汀为2.5g，注射用水的体积为500ml时，它们的重量体积比为1:200。

2）除热原：向步骤1）所得溶液中加入0.04~0.06w/v%的活性炭，在冰浴下搅拌5~50分钟，过滤脱碳，使用除菌微孔滤膜对滤液进行精滤，得到药液。所述w/v%是指重量体积百分比，例如，当活性炭的用量为0.05g，溶液体积为100ml，则其重量体积百分比为0.05w/v%。

3）预冻：将药液以每分钟1.1~1.3℃的速度降温至-45~-53℃得到预冻后的药液。

4）一次干燥：将所得预冻后的药液抽真空至12~20Pa，在7~9小时内均匀升温至8~10℃，保温1~2小时，然后在3~5小时内均匀升温至18~22℃，得到一次干燥后的药液。

5）二次干燥：将一次干燥后的药液在1~2小时内均匀升温至35℃，保温1~3小时，然后在1~2小时内均匀升温至45℃，保温6~8小时，在保持真空的条件下将所得粉末冷却至室温，即得所述盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂。