[发明专利]一类作为血管抑制剂的雌甾衍生物、其制备方法和医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类用作血管抑制剂的雌甾衍生物。本发明还公开了它们的制备方法、药理活性以及它们的医药用途。 

背景技术

血管生成是指在原有血管基础上，内皮细胞通过出芽或者嵌入形式进行增殖和迁移形成新血管的过程。血管生成在生理和病理条件下均可发生。正常生理情况下，创伤愈合、胚胎发育和生殖过程中的生理刺激可引起局部的血管生成。然而病理性的血管新生与许多疾病有关，如肿瘤、视网膜病变、风湿性关节炎、糖尿病、红斑狼疮、慢性炎症反应等。 

血管生成受到细胞-细胞、细胞-基质的相互作用，并由多种因子调节包括血管生长刺激因子和血管生长抑制因子。血管生长刺激因子包括血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、血管生成素(Ang)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF)、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等。抑制因子包括内皮抑素(endostatin)、肿瘤抑素(tumstatin)、血管抑素(vasostatin)等。正是受血管生成刺激因子与抑制因子的调控，血管生长才能维持着动态的生理平衡。当促进血管生成因子占主导地位，或抑制血管生成因子的缺失或失活时，新血管生成发生。 

病理性血管生成可引起肿瘤生长和转移。当肿瘤发生时，血管生长刺激因子和血管生长抑制因子的平衡被打破。血管生长刺激因子的大量合成和释放(或(和)血管生成抑制因子的缺失和失活)，激活内皮细胞，促使产生多种蛋白酶体，溶解细胞外基质，促使内皮细胞透过基质分化；增生的内皮细胞沿着酶体在基质中形成的长腔向血管生长刺激因子方向迁移，酶体被继续释放并侵入周围组织，被激活的内皮细胞表面有整合素受体介导血管的分化和成熟；新生成的内皮细胞形成脉管状组成血管，血管与血管之间相互连接，或成环状或成网状，形成肿瘤血管网络。形成的血管网络将为肿瘤提供氧气，营养和废物排泄，使得肿瘤生长、转移和恶化。 

病理性血管生成可引起视网膜病变和恶化。视网膜病变特别是老年黄斑变性疾病的一大特征是视网膜脉络膜的新血管化，异常血管发生于脉络膜，并向视网膜下、视网膜内生长，占据视网膜黄斑处，损坏视觉细胞，造成视网膜下出血及分泌物泄漏、脂质沉积、视网膜色素细胞与脉络膜分离、纤维瘢痕化，甚至失明。 

与血管生成过度相关的另一类疾病是风湿性关节炎。风湿性关节炎的病理性改变为持久性滑膜炎及血管翳形成。血管翳具有类似于肿瘤组织的侵蚀性，可侵蚀和破坏关节软骨组织，最终造成不可逆的关节僵直和功能丧失。风湿性关节炎的滑液细胞含有高表达的血管生成刺 激因子，临床上风湿性关节炎患者的关节内血管增生与其病情严重程度相关。 

此外，病理性血管新生还与糖尿病、红斑狼疮、慢性炎症等疾病存在很大的关系，在这些疾病中存在血管增生情况，血管生成可诱使这些疾病的发展和恶化。 

因此，抑制血管生成过程，将能治疗肿瘤、视网膜病变、风湿性关节炎、糖尿病、红斑狼疮、慢性炎症。 

具有甾体结构的化合物如地塞米松、曲安奈德、阿奈可他、天然产物2-甲氧基雌二醇、角鲨胺等均被证明了有抑制血管的作用。它们的作用机制或通过选择性抑制内皮细胞的增殖，或通过抑制血管生成相关的生长刺激因子如VEGF，或者抑制具有血管阻断靶点的内皮细胞上的微管蛋白的聚合作用，或是通过诱导细胞凋亡，从而诱导内皮细胞坏死等来产生血管生成抑制，或者血管阻断的作用，从而在临床或者动物试验中表现出治疗病理性相关血管生成疾病如肿瘤、视网膜病变、风湿性关节炎等。本发明提供一类具有雌甾结构特点的化合物，药理上产生抑制血管作用，从而用于治疗病理性血管生成相关疾病，包括肿瘤、视网膜病变、风湿性关节炎、糖尿病、红斑狼疮、慢性炎症。 

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种用作血管抑制剂的化合物。 

解决上述技术问题的技术方案如下： 

通式I的化合物雌甾衍生物或其药学上可接受的盐： 

其中： 

m任选0或1； 

n任选1到6； 

p任选1到6； 

X表示O、S、NH、CH₂或CO； 

R₁表示C₁-C₆烷基；