[发明专利]一种制备抗血小板凝集药物替卡格雷的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备抗血小板凝集药物(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(硫丙基)-3H[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(替卡格雷)及其中间体的方法。 

技术背景

替卡格雷(ticagrelor/Brilinta)是一种环戊三唑吡啶类小分子抗凝血药物，由阿斯利康公司研发，能够可逆地作用于ADP受体亚型P2Y12，对血小板凝聚具有明显的抑制作用。 

专利WO2000034283发明了该化合物的制备方法，但是路线迂回，所用部分试剂昂贵，整体成本较高，不利于工业化生产。专利WO2010030224改进了制备方法，WO2001092263、CN102311437及WO2012086556发明了该化合物的新的制备工艺。然而，到目前为止，该化合物的合成途径还比较有限。 

本发明提出了一种新的制备式I化合物的方法，选择含有手性的底物为起始原料，经历两步主要反应分别于分子中引入嘧啶和三氮唑结构，经简单还原、脱除保护基团完成制备。其中，所需均为常规试剂，价格低廉，操作简单，收率良好，同时环境污染小，具有很好的工业化前景。 

发明内容

本发明旨在发明一种简便经济的方法制备替卡格雷，提出了一种新的合成方法，所需原料及试剂相对比较便宜，操作简单，有很好的经济效应，适宜工业生产。 

该方法主要概括如下： 

其中R₁、R₂单独取自氢、C1-8烷基(如甲基、乙基、异丙基等烷基)或R₁、R₂和它们相连接的碳原子形成C4-8螺环；R₃选自三苯甲基(Trityl)、苄基(Bn)、4-甲氧基苄基(PMB)、4-甲基苄基、4-硝基苄基、2，4-二甲氧基苄基(DMB)、苄氧羰基(Cbz)、4-甲氧基苄氧羰基或4-甲基苄氧羰基；R₄和R₅单独取自C1-8烷基或者R₄、R₅和它们相连接的氧原子一起成为一个环，该环R₄、R₅连接部分为-(CH₂)_n-，2≤n≤7；X和Y分别选自卤素、R₆C(O)O酰氧基或R₇S(O₂)O磺酰氧基，其中R₆取自C1-6烷基(如甲基、乙基、异丙基等烷基)、三氟甲基或芳香基(如苯基等)，R₇取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基(如甲基、乙基、三氟甲基等)。 

其具体内容如下： 

本发明提供式VIII化合物： 

及其制备方法。其通过式IX化合物(化合物IX的制备可参考文献Bioorganic and MedicinalChemistry Letters,2007,17,6013-6018) 

与式X化合物(化合物X的制备可参考文献Organic Preparations and Procedures International,1991,23,764-766;Journal of the American Chemical Society，1928,50,2723) 

在适当的碱作用下反应制备。 

适当的碱选自金属强碱如碱金属的氢化物或碱金属的烷基化物，其中碱金属的氢化物优选NaH、LiH或KH，碱金属的烷基化物优选丁基锂、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)或六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)。 

所选用的溶剂包括二甲基甲酰胺、C2-8脂肪醚类如四氢呋喃、1，4-二氧六环、二乙醚及甲基叔丁基醚。 

本发明提供式VII化合物： 

及其制备方法。 

其通过使式VIII化合物在适当的条件下脱除胺基的保护基团制备。适当的条件包括在金属(Pd或者Pt)/碳(或氯化锂、硫酸钡、碳酸钙)催化下进行常压至高压(1-8MPa)氢化； 所选用的溶剂包括C1-8脂肪醇类如甲醇、乙醇和异丙醇。 

本发明提供式VI化合物： 

及其制备方法。该方法包括使式VII化合物与式XI化合物