[发明专利]一种制备抗血小板凝集药物替卡格雷的方法

权利要求书

1.一种制备式I替卡格雷（1S,2S,3R,5S）-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-（丙巯基）-3H[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羟基乙氧基）环戊烷-1,2-二醇化合物的方法，

其特征在于包含以下步骤：

1）通过使式IX化合物与式X化合物在碱作用下反应制备式VIII化合物

2）使式VIII化合物脱除胺基的保护基团制备式VII化合物

3）式VII化合物与式XI化合物在碱作用下反应制备式VI化合物

4）式VI化合物经还原制备式V化合物

5）通过使式V化合物与碱金属的亚硝酸盐环合反应制备式IV化合物

6）通过使式IV化合物与式XII化合物或其盐在碱作用下反应制备式III化合物：

                    

7）通过式III化合物在适当的条件下脱除保护基制备式II化合物：

8）通过使式II化合物还原得到式I化合物;

其中R₁、R₂单独取自氢、C1-8烷基或R₁、R₂和它们相连接的碳原子形成C4-8螺环；R₃选自三苯甲基（Trityl）、苄基（Bn）、4-甲氧基苄基（PMB）、4-甲基苄基、4-硝基苄基、2，4-二甲氧基苄基（DMB）、苄氧羰基（Cbz）、4-甲氧基苄氧羰基或4-甲基苄氧羰基；R₄和R₅单独取自C1-8烷基或者R₄、R₅和它们相连接的氧原子一起成为一个环，该环R₄、R₅连接部分为-(CH₂)_n-，2 ≤ n ≤7；X和Y分别选自卤素、R₆C(O)O酰氧基或R₇S(O₂)O磺酰氧基，其中R₆取自C1-6烷基、三氟甲基或芳香基， R₇取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基。

2.一种通式VIII、式VII、式VI、式V、式IV、式III及式II化合物： 

其中R₁、R₂单独取自氢、C1-8烷基或R₁、R₂和它们相连接的碳原子形成C4-8螺环；R₃选自三苯甲基（Trityl）、苄基（Bn）、4-甲氧基苄基（PMB）、4-甲基苄基、4-硝基苄基、2，4-二甲氧基苄基（DMB）、苄氧羰基（Cbz）、4-甲氧基苄氧羰基或4-甲基苄氧羰基；R₄和R₅单独取自C1-8烷基或者R₄、R₅和它们相连接的氧原子一起成为一个环，该环R₁、R₂连接部分为-(CH₂)_n-，2 ≤ n ≤7；X和Y分别选自卤素、R₆C(O)O酰氧基或R₇S(O₂)O磺酰氧基，其中R₆取自C1-6烷基、三氟甲基或芳香基， R₇取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤1）中碱为碱金属的氢化物或碱金属的烷基化物，其中碱金属的氢化物优选NaH、LiH或KH，碱金属的烷基化物优选丁基锂、六甲基二硅基胺基锂（LiHMDS）、六甲基二硅基胺基钠（NaHMDS）或六甲基二硅基胺基钾（KHMDS）；反应选择在C2-8醚或者二甲基甲酰胺、二甲基亚砜溶剂中进行，C2-8醚优选四氢呋喃、二氧六环、二乙醚及甲基叔丁基醚。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤2）在金属催化下进行氢化反应，优选Pt和Pd催化剂；所选用的溶剂为C1-8脂肪醇，优选甲醇、乙醇或异丙醇。