[发明专利]一种高载药量、体外快速溶出的IV晶型利奈唑胺片的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高载药量、体外快速溶出Ⅳ晶型利奈唑胺片的制备方法，属于药物制剂领域。 

背景技术

利奈唑胺，人工合成的唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。 

利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。研究表明，通常导致阳性细菌对作用于50S核糖体亚单位的抗菌药物产生耐药性的基因对利奈唑胺均无影响，包括存在修饰酶、主动外流机制以及细菌靶位修饰和保护作用。 

利奈唑胺对甲氧西林敏感或耐药葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药肠球菌、青霉素敏感或耐药肺炎链球菌均显示了良好的抗菌作用，对厌氧菌亦具抗菌活性。有关利奈唑胺敏感性的分析表明，利奈唑胺对从皮肤、血液和肺中分离到的3382 株细菌中的甲氧西林敏感或耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌（Streptococcuspyogenes，一种A组茁溶血性链球菌）、肺炎链球菌、无乳链球菌和肠球菌属等均具有良好活性，MIC50范围为0.5～4毫克/升；对卡它莫拉菌和流感嗜血杆菌具有中度活性，MIC50为4～16毫克/升。 

CN1208058公开了一种采用利奈唑胺II晶型的原料制成高载药量和优异的生物利用度的压缩片剂的方法。 

CN101262853A公开了一种利奈唑胺IV晶型的药物组合物，保护IV晶型的稳定性。但经申请人验证后，如果按申报规格600mg的利奈唑胺片，申请中提供的处方根本无法实现快速崩开；原因是IV晶型原料有非常强的疏水性，提供的配方成分无法做到与品牌制剂（辉瑞公司）按FDA溶出方法，在4种溶剂中的溶出曲线相似度在50-100范围内。 

发明内容

针对上述现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种高载药量、体外快速溶出的IV晶型利奈唑胺片的制备方法。 

本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的： 

一种高载药量、体外快速溶出Ⅳ晶型利奈唑胺片的制备方法，包括如下步骤：

1、将利奈唑胺Ⅳ晶型原料过80目；玉米淀粉、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、聚维酮过100目筛，备用；

2、将步骤1后处理的原料、二氧化硅置多向运动混合机中混合，收集物料；

3、将步骤2所得的混合后物料置槽型混合机中，启动搅拌后，加入适量有机溶剂制成软材；

4、将步骤3得到的软材置摇摆制粒机中，开机制粒并收集湿颗粒；

5、将湿颗粒置电加热干燥箱中干燥，然后整粒；

6、整粒后的颗粒加入硬脂酸镁，置多向运动混合机中，混合；

7、将步骤6得到物料压片。

在本发明中，利奈唑胺片采用的是高载药量，其中利奈唑胺为600mg，每片总重约750-1000mg，优选为830-850mg。根据生产需要，可以适当调整片剂处方中其它原料的组成。例如，玉米淀粉的含量为5-250 mg，优选50-100 mg；羟丙纤维素10-100 mg，优选10-50 mg；羧甲淀粉钠20-150 mg，优选为50-100 mg；微晶纤维素20-150 mg，优选为50-100 mg；聚维酮5-20 mg，优选为10-20mg；二氧化硅 10-50 mg；优选10-20 mg；硬脂酸镁5-20 mg，优选5-10 mg。 

在本发明中，采用的羟丙纤维素优选为低取代羟丙纤维素；采用的聚维酮包括但不限于PVP K12、PVP K15、PVP K17、PVP K25、PVP K30、PVP K60、PVP K90，优选为PVP K25、PVP K30，最优选PVP K30；采用的二氧化硅为微粉硅胶形式，优选粒径在75微米以内。 

在一个典型的实例中，利奈唑胺为600mg，玉米淀粉为52mg，低取代羟丙纤维素为30 mg，羧甲淀粉钠为50 mg，微晶纤维素为50 mg，聚维酮K₃₀ 为10 mg，二氧化硅为20 mg，硬脂酸镁为8 mg。