[发明专利]异喹啉类药物及其制备和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供具有促进白细胞增生、抗炎、抗高血压、抗心肌缺氧缺血、抗心律失常、抗结核、抗肿瘤、抗矽肺等作用的双苄基异喹啉类生物碱小檗胺衍生物及其制备和用途。

背景技术

小檗胺系异喹啉类生物碱，具有促进白细胞增生、抗炎、抗高血压、抗心肌缺氧缺血、抗心律失常、抗结核、抗肿瘤、抗矽肺等作用。目前公开的文献仅报道了盐酸小檗胺[C₃₇H₄₀N₂O₆·2HCl，分子量：681.65]，以及小檗胺的药理与临床应用状况，如文献：小檗胺药理作用分析[中国热带医学2005年，5(1):109-110)]，小檗胺的心血管药理作用研究进展[中国中西医结合杂志，2005年，25(8):765-768)]等，但到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明的盐酸小檗胺结晶水合物[C₃₇H₄₀N₂O₆·2HCl·n H₂O，其中n=3.0、3.5]及其制备方法和用途。

发明内容

本发明所涉及的是具有促进白细胞增生、抗炎、抗高血压、抗心肌缺氧缺血、抗心律失常、抗结核、抗肿瘤、抗矽肺等作用的双苄基异喹啉类生物碱小檗胺衍生物，即盐酸小檗胺结晶水合物及其制备和用途。其分子式为C₃₇H₄₀N₂O₆·2HCl·nH₂O，其中，n=3、3.5。

本发明获得的含有结晶水的盐酸小檗胺结晶水合物，令人惊奇的是，含有结晶水的盐酸小檗胺水合物引湿性远低于盐酸小檗胺无水物，含有结晶水的盐酸小檗胺水合物比盐酸小檗胺无水物更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而结晶性的水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。再者，结晶固体具有高于无定形形式和低结晶度形式的化学稳定性和物理稳定性，它们还可表现为提高的吸湿性、本体性能和或流动性。

特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DTA等)图谱可以看出失重平台具有强烈的对应的吸热峰，热分析图谱显示出盐酸小檗胺结晶水合物[C₃₇H₄₀N₂O₆·2HCl·3H₂O]、[C₃₇H₄₀N₂O₆·2HCl·3.5H₂O]，用卡尔费休法测定水分结果与热分析结果相吻合。

新的晶体的药物上的有用的化合物的发现提供了新的机会一便提高药物产品的作用特性，它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库，本领域需要盐酸小檗胺结晶水合物或其多晶形。

令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出盐酸小檗胺结晶水合物等。

本发明的盐酸小檗胺结晶水合物，为类白色至淡黄色粉末，能稳定存储。将上述盐酸小檗胺结晶水合物样品分别密闭与西林瓶中进行加速稳定性试验，参照中国国家药品标准[WS-10001-(HD-1242)-2002]的含量测定方法，测定本发明不同的实施例制备的盐酸小檗胺结晶水合物，出人意料地发现，本发明的盐酸小檗胺3水合物的含量没有明显变化（30℃，RH75%下）。结果见表1。

表1.本发明盐酸小檗胺水合物加速稳定性试验不同时间取样结果

参照文献[杜志茂等，中国医药工业杂志，2005，36(1):4041]的色谱条件（色谱条件：色谱柱：C_l8(150mm×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液[磷酸调节pH到7.0](70：30)；流速：lml/min；温度：35℃；检测波长：282nm），本发明的盐酸小檗胺3水合物的含量和有关物质没有明显变化（30℃，RH75%下），说明本发明的盐酸小檗胺结晶水合物具有更好的存储稳定性。

异喹啉衍生物——盐酸小檗胺结晶水合物制备方法包括：