[发明专利]一种含有盐酸鲁拉西酮的制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种口服制剂及制备方法，该制剂含有盐酸鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒、微晶纤维素和水溶性聚合物粘合剂，更具体地，本发明涉及口服制剂，特别是片剂，该制剂具有较快的溶出特性，并具有相同的活性成分溶出特性，即使其活性成分的含量在一定范围内发生变化时也是如此。 

背景技术

盐酸鲁拉西酮((3aR,4S,7R,7aS)-2-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮盐酸盐)，即具有以下通式(1)所示的化合物： 

盐酸鲁拉西酮已知具有治疗精神病的作用，其可用作针对精神分裂症等的治疗药物。 

专利文献1公开了盐酸鲁拉西酮这样的化合物可经口服给药，但是该文献中没有公开这样一种口服制剂，其中该制剂中活性成分含量增高，其溶出特性与每片中具有较低含量的多药片中的活性成分溶出特性相似。 

为了确保实现当给药具有不同含量的活性成分的药物制剂后具有生物等效性的目的，从而使彼此之间具有相同的剂量，人们已经出版了一本指南，即“具有不同含量的口服固体剂型生物等效性研究指南”(Notification No.64 of the Evaluation and Licensing Division,Pharmaceutical and Food Safety Bureau, promulgated on February14,2000)，其中该指南要求具有不同含量的药物制剂应当在每一种测试溶液中具有相同的溶出特性，所述测试溶液如PH为1.2,3.0至5.和6.8的缓冲液(其分别相当于胃液、肠道和口腔出的PH值)，水和食盐水。 

专利文献2公开了含有盐酸鲁拉西酮作为活性成分的口服制剂，该制剂具有速溶性。特别是该文献公开了一种活性成分含量增加的口服制剂，该制剂的溶出特性与每片中具有较低含量的多药片的溶出特性相似，并且能从该制剂中以所需浓度释放出微溶于水的活性成分。 

专利文献2进一步公开了一种口服制剂，特别是一种片剂，该片剂的活性成分能速溶，甚至在制剂中活性成分在5mg至40mg的范围内变化时也能速溶。该文献中公开了4种制备方法： 

1)将第一崩解剂和水溶性赋形剂混合，随后加入水难溶性有效成分混合，使用水溶性高分子结合剂制作成固体成形体，将其混合与第二崩解剂而制剂化； 

2)将第一崩解剂、水溶性赋形剂和水难溶性有效成分混合，使用水溶性高分子结合剂制作成固体成形体，将其混合与第二崩解剂而制剂化； 

3)将第一崩解剂与糖醇混合，随后加入水难溶性有效成分混合，使用水溶性高分子结合剂，制作成固体成形体而制剂化； 

4)将第一崩解剂、糖醇混合和水难溶性有效成分混合，使用水溶性高分子结合剂，制作成固体成形体而制剂化。 

该文献公开了活性成分在5mg至40mg的范围内变化时具有相同的溶出特性，当活性成分含量增加时，则不具有该特性。 

专利文献3公开了含有盐酸鲁拉西酮作为活性成分的口服制剂，该制剂具有速溶性。说明书中提供范围至40mg至120mg盐酸鲁拉西酮/片具有相同溶出特性的口服制剂。并且提供了专利文献2中公开的口服制剂，当每片中活性成分的 含量增加一倍时，即为80mg片剂时，该药片即不具有相同的溶出特性。依照专利文献3制备获得的，每片中活性成分增加至160mg的片剂，该药片不再具有相同的溶出特性，如图1所示。对于盐酸鲁拉西酮这样微溶于水的活性成分来说，很难提供相同溶出特性的口服制剂。 

专利文献3保护了含有盐酸鲁拉西酮、预糊化淀粉、水溶性赋形剂和水溶性聚合物粘合剂的口服制剂，而本发明提供的口服制剂含有盐酸鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒，并且提供了与专利文献2不同的制备方法，达到了具有较快的溶出特性，并具有相同的活性成分溶出的特性，即使其活性成分的含量较高时也是如此。 

专利文献1：JP2800953；专利文献2：WO2002/024166；专利文献3：CN101184489B。 

发明内容

本发明的目的是提供一种具有高含量的盐酸鲁拉西酮的口服制剂，该制剂具有较快的溶出特性，并具有相同的活性成分溶出特性，即使其活性成分的含量在一定范围内发生变化时也是如此。特别是本发明提供一种活性成分含量增加的口服制剂，该制剂的溶出特性与每片中活性成分含量较低的多药片的溶出特性相似，并且能从该制剂中以所需浓度释放出活性成分。 

本发明的另一目的是提供一种制备该口服制剂的方法。