[发明专利]一种喜树碱类药物脂质体组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及喜树碱类药物领域，尤其涉及喜树碱类药物脂质体组合物及其制造方法。

背景技术

喜树碱是从我国特有的珙桐科植物喜树中提取的生物碱，喜树碱及其衍生物能选择性抑制拓扑异构酶Ⅰ干扰DNA的复制和转录，从而达到杀伤细胞的作用。喜树碱类药物的优点是抗癌谱广、无交叉耐药，对原发性肝癌、胃癌、头颈部表皮癌、慢性粒细胞白血病、直肠癌和膀胱癌等多种恶性肿瘤均有效。基于以上特点，喜树碱类药物被看作是继紫杉醇后在世界范围具有显著影响力的植物抗癌药。

从分子结构看，喜树碱类药物的母体结构由处于同一平面的A、B、C、D、E五环构成，其中AB环为喹啉环，C环为吡咯环，D环为吡啶环，E环为羟基内酯环。羟基内酯环是该类药物的抗癌活性中心，但其结构不稳定，对热、光、碱等敏感，在pH7或以上时大部分的内酯结构开环变成羟基羧酸盐，活性显著降低，副作用增加。通常，喜树碱类药物还呈现出快速分布消除的药动学特征，半衰期只有几分钟或几十分钟，需要反复给药或延长疗程。上述问题的存在一定程度上影响了喜树碱类药物的临床使用。

采用脂质体技术解决喜树碱类药物的上述问题的研究已有较多的文献和专利，因为脂质体在改善喜树碱类药物的药动学特征和肿瘤靶向性方面具有潜在优势，而且在制剂的安全性和稳定性方面比乳剂、纳米粒等纳米给药系统更好。目前，已有的专利大多关注的是保护喜树碱类药物的内酯环，如中国专利（申请号：200310112772.6）《喜树碱、羟基喜树碱脂质组合物及其制备方法》，该发明涉及的为抗癌药喜树碱、羟基喜树碱脂质组合物及其制备方法。喜树碱、羟基喜树碱脂质组合物优点在于既可解决主药水不溶性，同时，又可保护主药化学结构中活性功能团δ内酯不使开环而影响疗效。又如中国专利（申请号：200410084647.3）《10-羟基喜树碱长循环脂质体及其冻干制剂》，该发明属药物制剂领域，涉及10-羟基喜树碱长循环脂质体，长循环脂质体的冻干制剂及其制备方法。该发明公开了该制剂的可工业化实施的方法，用卵磷脂、大豆磷脂或氢化卵磷脂和PEG修饰的脂质为膜材，用胆固醇作稳定剂，用海藻糖或蔗糖作冻干保护剂，用乙醇和二氯甲烷作溶剂。该发明10-羟基喜树碱长循环脂质体制剂具有良好抗癌作用，其毒性小、病人耐受性好、水溶性及稳定性提高、相对成本较低。

上述两个专利文献中，采用的技术是将喜树碱类药物镶嵌在磷脂双分子层中制备成脂质体。由于喜树碱类药物水难溶脂难溶且在通常的溶剂中溶解度有限，因此上述技术制备的脂质体的载药量较小，难以达到临床要求的剂量。事实上，喜树碱类药物的开环与闭环是可逆的，当pH≤5时喜树碱类药物主要是以闭环形式存在；细胞内的pH在5左右，细胞内有条件将开环的喜树碱类药物转化成闭环的活性形式。因为开环的喜树碱类药物水溶性好，可以制成较高的浓度，所以将药物包载在脂质体内水相可以提高喜树碱类药物的载药量，然后通过脂质体的靶向作用在肿瘤部位转化成内酯获得更强的药效。但是，另一个值得注意的问题是，我们必须保证脂质体内的药物能够稳定的被包裹在脂质体中，在到达肿瘤部位前不会将药物泄漏。研究表明，喜树碱类药物开环后的羟基羧酸盐与血浆蛋白的结合能力非常强，导致喜树碱类药物脂质体产生突释[《Influence of serum and albumins from different species on stability of camptothecin-loaded micelles》（《Journal of Controlled Release,Volume104,Issue2,18May2005,Pages313321》）和《羟基喜树碱脂质体的制备及质量评价研究》（《药学与临床研究》2008年第4期4页274-277页）]，药物很快被清除，往往难以到达肿瘤部位发挥药效。目前，提高喜树碱类药物在脂质体中的载药量并保证药物在脂质体中的稳定是领域内研究的重点。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有高效稳定特征的喜树碱类抗癌药物的脂质体组合物，可直接用生理盐水或葡萄糖溶液分散供静脉给药。