[发明专利]一种高纯度非布司他的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域, 涉及一种高纯度非布司他的制备方法。

背景技术

痛风现已成为当今世界尤其是中老年男性的常见病,致病原因在于体内产生尿酸过多、肾脏清除能力下降，导致尿酸在体内不断积蓄，形成高尿酸血症。 体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后阶段，黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）的作用下生成尿酸，抑制XO的活性可以有效的减少尿酸的生成，因此新型抗痛风药物的研制一直是药物研究的热点。

非布司他（结构式1），化学名为2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，为新一代非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗发生尿酸盐沉积的慢性高尿酸血症（包括曾经或现在出现痛风和或痛风性关节炎）。

式1

非布索坦的合成路线文献报道很多，报道较多的路线可归纳为三条：

路线一：文献US5614520报道了一种方法，2-（3-硝基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯在钯碳催化下加氢 得到的2-（3-氨基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，先重氮化再与氰化亚铜反应，得2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，后者水解得到非布索坦。

合成路线如下：

路线二：文献Heterocycles， 47(2)， 857-864 (English) 报道了4-异丁氧基-1，3-苯二腈，与硫代乙酰胺反应得到3-氰基-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺，后者再与2-氯乙酰乙酸乙酯环合，所得的2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯在碱性条件下水解得到非布索坦。

合成路线如下：

路线三：文献中国医药工业杂志 2009，40（10），726-728 报道了以2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯为起始原料，在甲醇中用盐酸羟胺氰化，得到的2-（3-氰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与溴代异丁烷反应制得2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，后者水解后得到非布索坦。

合成路线如下：

我们采用了以路线三为基础的合成路线，在具体研究中，我们对合成路线与工艺进行了调整，调整后的具体工艺是由2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯通过醚化、氰化、水解得到非布索坦。详细的合成路线如下：

我们在使用这条路线开发非布司他的过程中，令人沮丧的发现按照该工艺生产出来的非布司他，产品质量很难达到ICH指南的要求，产品中存在一个难以精制除去的杂质。这个杂质通过已知的溶剂，反复重结晶，仍然难以去除。

通过LC-MS和核磁等结构确证手段，我们分析出该杂质为2-[3-氰基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，结构式如下所示，

通过对非布司他杂质的不断研究中，我们意外的发现，通过对非布司他原料溴代异丁烷的质量控制，可以有效的控制杂质2-[3-氰基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，进而得到高纯度的非布司他产品。经过反复筛选和试验，我们优选了92.5-93℃馏分（100kPa）的溴代异丁烷（其中1-溴丙烷的含量小于0.10%）为起始物料，制备得到的非布司他中，杂质2-[3-氰基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸小于0.10%。

发明内容

本发明的目的在于提供一种非布司他的制备方法。

本发明所述的制备方法，包括以下步骤：

。

上述反应过程的反应条件为：

（1）2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与溴代异丁烷溶解在溶剂DMF中，在碳酸钾的作用下，于70-80℃反应20小时得到2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；

（2）2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺反应后，在经过氢氧化钠水解得到非布司他粗品，经丙酮重结晶后得到高纯度非布司他。

其中，步骤1中，溴代异丁烷是把市场上购买到的溴代异丁烷经过精制后得到的，精制条件为精馏，取92.5-93℃馏分，100kPa。精馏后的溴代异丁烷中1-溴丙烷的含量小于0.10%。