[发明专利]一种高纯度非布司他的制备方法

权利要求书

1.一种非布司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与溴代异丁烷溶解在溶剂DMF中，在碳酸钾的作用下，于70-80℃反应20小时得到2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；

（2）2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺反应后，在经过氢氧化钠水解得到非布司他粗品，经丙酮重结晶后得到高纯度非布司他；

其中，溴代异丁烷是经过精制得到的，精制条件为精馏，取92.5-93℃馏分，100kPa。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，精馏后的溴代异丁烷，其中

1-溴丙烷的含量小于0.10%。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备得到的高纯度的非布司

他中，杂质2-[3-氰基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸含量小于0.10%。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：

（1）溴代异丁烷的精制

将溴代异丁烷进行精馏处理，取92.5-93℃馏分，100kPa的溴代异丁烷，溴代异丁烷中1-溴丙烷含量小于0.10%；

（2）2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备

在5L反应瓶中加入2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯284g， 碳酸钾 200g，DMF 1300ml，碘化钾 64.3g，搅拌，升温到70～80℃，缓缓滴加溴代异丁烷322g， 滴加完毕，70～80℃反应20h后，取样TLC监控反应终点，冷却到室温将反应液加入到3.8L水中，搅拌1小时，抽滤， 得到2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；

（3）非布司他的制备

在5L反应瓶中加入274g 2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯和1180ml吡咯烷酮，在加入162g盐酸羟胺和527g Na₂SO₄加热至130～140℃，保持24小时，取样HPLC监测反应终点，待原料反应完后，冷却到室温，反应液投入到4L水中，室温下搅拌1小时，抽滤，得到2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯粗品；

在5L反应瓶中加入200g 2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，0.4L THF和0.4L乙醇，0.8L 1N氢氧化钠溶液，搅拌在30～35℃反应3小时，取样TLC监控反应终点，待原料反应完后，反应液冷至室温，加入到0.8L水中，保持温度在25℃以下将1N盐酸滴加到上述反应液中至pH值为2，搅拌1小时，抽滤，湿品在45℃鼓风干燥24小时，得到非布索坦粗品；

（4）非布司他的精制

向上述粗品中加入1.9L丙酮，4.3g活性碳回流搅拌1h，趁热过滤，滤液搅拌冷却至15℃以下，抽滤，所得湿品加入1.2L丙酮，加热到回流，搅拌0.5h，冷却至25℃，搅拌1小时，抽滤，所得产品在65℃鼓风干燥24小时，得到高纯度的非布索坦。