[发明专利]一种2―羟基―2,2―二苯基乙酸―3α―(8―氮杂双环[3,2,1])―3―辛酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备抗胆碱药曲司氯铵（trospium Chloride）的关键中间体2-羟基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3,2,1])-3-辛酯的制备方法。。

背景技术

    目前，膀胱过动症（OAB）是严重影响人们正常生活的常见病，多发病，尤其是在妇女和老年人群中。随着我国进入老年化国家行列，此病的增加将明显影响老年人的生活质量。

曲司氯铵是一种新型强效毒蕈碱受体拮抗剂，能显著改善OAB患者每天的尿频和尿失禁发作，有很好的效果/耐受性比，2-羟基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3,2,1])-3-辛酯是制备曲司氯铵的关键中间体。

2-羟基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3,2,1])-3-辛酯的合成方法已有文献报道：Bertholdt.V.H等（Arzneimiuel―Forsch，1987，17：719～726）报道的以托品醇为原料，经氯甲酸苄酯脱甲基，与2-氯-2,2-二苯乙酰氯缩合，碱性水解，最后经钯炭加氢脱苄而得，其合成路线如下：

该方法用五氯化磷制备酰氯，产生大量氯化氢气体，既腐蚀设备又污染环境，而且产物品质较差，不易纯化，全程反应时间长，酰氯和醇酯化要48小时才能完成，反应过程中所用吡啶污染较大，并且所得产品较差，很难纯化。

公开号为CN101003535A的中国专利公开了一种用二苯羟乙酸甲酯为原料经酯交换，制备二苯羟乙酸托品酯，再用氯甲酸乙酯进行N甲酰化脱甲基，最后使用氢溴酸水解的方法来制备2-羟基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3,2,1])-3-辛酯的方法，其合成路线如下：

该方法用氢溴酸进行N-乙氧羰基二苯基羟乙酸托品酯酸解除甲酰基时，在酸解的同时同样带来了溴代反应，使反应必须再进行一步羟化脱溴的取代反应，同时，溴化物的使用，不但可能造成一定的工业污染和贮运不便，同时对产品的质量带来不利的影响。

公开号为CN101643472A的中国专利公开了一种二苯羟乙酸为原料，先与羰基二咪唑作用，生成α-羟基-2,2-二苯基乙酰基咪唑(Ⅰ)，再将Ⅰ与托品醇作用，生成N-甲基-2-羟基-2,2-二苯基乙酸-3α-（8-氮杂双环[3,2,1]）-3-辛酯(Ⅱ二苯基羟基乙酸托品酯)，Ⅱ与氯甲酸乙酯在1，2-二氯乙烷中回流进行N-甲酰化反应，得到N-乙氧羰基-2-羟基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3,2,1])-3-辛酯(Ⅲ)，Ⅲ在浓盐酸和冰醋酸的混合液中进行酸解反应，去甲酰化，得到2-羟基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3,2,1])-3-辛酯的方法，其合成路线如下：

从上述内容不难看出：曲司氯铵关键中间体2-羟基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3,2,1])-3-辛酯的制备关键涉及（Ⅱ）上N甲基的脱去，其方法基本上是采用氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯等先N甲酰化脱甲基，再在氢溴酸-冰醋酸（专利：CN101003535A）或盐酸-冰醋酸（专利：CN101643472A）条件下，脱去甲酰基，其中甲酰化反应优化时间为24-30h，去甲酰基优化时间为16h。整个反应耗时很长且收率较低，其中N甲酰化脱甲基步骤中用到的氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯等试剂属于《危险化学品名录》中第3.2类中闪点易燃液体/第四类B级有机剧毒品，具有很大的毒性，根据《危险化学品安全管理条例》受公安部门管制；且脱甲酰基步骤在强酸环境中反应，时间长，对设备要求很高，生产的危险性高。

发明内容

本发明要解决的关键技术问题是公开一种2-羟基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3,2,1])-3-辛酯的制备方法，该方法的总反应时间相对于现有技术有大幅缩减，总收率有大幅提高，反应条件更加简单，适用于工业化生产。

本发明目的通过下述技术方案来实现：以联苯甲酰为原料，经重排得到二苯羟乙酸，在DBU催化和微波作用下与碳酸二甲酯作用得到二苯羟乙酸甲酯，再与托品醇反应得到二苯羟乙酸托品酯，再经N甲酰化和脱去甲酰基得到二苯羟乙酸去甲托品酯，即2-羟基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3,2,1])-3-辛酯。合成路线图如附图1所示，具体合成步骤如下：

（1）   制备二苯羟乙酸