[发明专利]7,9-二氧代-2,6-氮杂-螺[3．5]壬-2-甲酸叔丁酯及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种7，9-二氧代-2，6-氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯及其中间体的制备方法。 

背景技术

7，9-二氧代-2，6-氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯(VII)是一种重要的药物中间体，报道的多种MK2抑制剂或抑制TNF活性的治疗药物均以此为关键中间体。WO2009/010488报道了一类四环内酰胺的衍生物、含有这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物作为MK2抑制剂或治疗与TNF活性有关的疾病。 

对于7，9-二氧代-2，6-氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯(VII)的制备，专利WO2009/010488中报道一种合成方法： 

试剂和收率：(a)NaOH/H₂O，EtOH；(b)三乙胺(NEt₃)，四氢呋喃(THF)，氯代甲酸异丁酯，氨气，收率：65％；(c)三氟乙酸酐，吡啶，THF，收率：94％；(d)RaNi，氢气，甲醇(MeOH)，收率：91％；(e)三乙胺，二氯甲烷，收率：77％；(f)Na/MeOH，甲苯，收率：75％；(g)乙腈/水，收率：94％。 

上述制备方法可见，化合物I是制备化合物VII的重要中间体。上述方法从化合物VIII经IX、X、XI制得化合物I，该报道的合成方法存在以下不足：原料成本高；b，c两步中间 体需要经柱色谱纯化，总收率低于40％，不具备大规模制备的可行性。 

发明内容

本发明公开了一种高效、具备大规模制备价值的7，9-二氧代-2，6-氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯(VII)的方法，特别是其中间体(I)的制备方法。 

本发明制备中间体(I)的方法如下： 

由中间体(I)制备化合物(VII)可参考现有文献方法制备： 

因此，本发明也公开了从原料(II)制备化合物(VII)的方法，包括： 

上述制备方法中，由化合物II制备化合物III时，碱优选双三甲基硅基胺基锂(LiHMDS)、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂。 

由化合物II制备化合物III时，反应温度优选-80℃～-70℃。 

由化合物II制备化合物III时，化合物II∶氯甲酸乙酯∶碱的摩尔比优选1∶1.0～3.0∶1.0～4.0。 

由化合物II制备化合物III时，反应溶剂优选四氢呋喃或乙醚。 

由化合物III制备化合物IV时，碱优选碳酸钾或碳酸铯。 

由化合物III制备化合物IV时，化合物III∶碘甲烷∶碱的摩尔比优选1∶1.0～5.0∶1.0～3.0。 

由化合物III制备化合物IV时，反应溶剂优选四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。 

由化合物IV制备化合物I时，所述还原反应中，优选以氢气为还原剂，以雷尼镍或氢氧化钯为催化剂进行反应。所述还原反应还优选以硼烷四氢呋喃还原剂直接进行还原反应。 

由化合物IV制备化合物I时，反应溶剂优选四氢呋喃或甲醇。 

本发明的制备方法原料便宜易得，反应条件比较温和，每步产率都比较高，制备化合物VII总收率可达72.0％左右，制备化合物I的收率达90％。原料便宜并且后处理简单，易操作，适合大规模制备。 

具体实施方式

实施例1 

化合物III的合成 

LiHMDS溶液的制备：将六甲基二硅氮烷(96.84g，0.6mol，1.5eq.)溶于360mL THF中。氮气保护下，降温至-20℃，滴加2.5M丁基锂(240mL，0.6mol，1.5eq.)。滴毕，于-10℃保温1h。将化合物II(72.88g，0.4mol，1.0eq.)溶于800mL THF中。氮气保护下，降温至-78℃，滴加制备的LiHMDS溶液。滴完后保温2h后，滴加氯甲酸乙酯(43.3g，0.40mol，1.0eq.)。滴完后，将反应液用0.5N HCl酸化，再用EA萃取，合并有机相，盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物III白色固体85.9g，收率：95.0％。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)7.77(s，1H)，4.34(d，2H)，4.00(br，2H)，1.39(s，1H)。 

化合物IV的合成