[发明专利]一种苯并噁嗪类激动剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯并噁嗪类β₂-AR激动剂BI-167107的合成方法，属于蛋白偶联受体技术领域。

背景技术

G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptor，GPCR）是一类具有7个跨膜螺旋的跨膜蛋白受体。GPCR的结构特征和在信号传导中的重要作用决定了其可以作为很好的药物靶标。GPCR的功能失调会导致许多疾病的产生,如阿尔茨海默氏症、帕金森症、侏儒症、色盲症、色素性视网膜炎和哮喘等。通过调节有关GPCR介导的信号传导还可以治疗抑郁症、精神分裂症、失眠高血压、虚弱、焦躁、紧张、肾功能衰竭、心脑血管疾病和炎症等病症。大部分药物可通过靶向作用于GPCR来达到治疗的效果,目前世界药物市场上有三分之一的小分子药物是GPCR的激活剂（agonist）或拮抗剂（antagonist），这说明该类受体和它们的配基在药物开发和设计中占有极其重要的地位。其中，β₂肾上腺素能受体（β₂-AR）激动剂和拮抗剂是重要的GPCR类药物。β₂肾上腺素受体激动剂由于具有引起支气管扩张的作用，故用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。作为新型长效β₂受体激动剂，苯并噁嗪酮类β₂肾上腺素受体激动剂在扩张支气管、解除哮喘症状方面对受体选择性高，效果明显，是治疗支气管哮喘、气管炎、慢性阻塞性肺病的理想药物，显示了良好的前景。BI-167107是德国Boehringer Ingelheim公司开发出来的长效β₂受体激动剂（long-acting β₂ agonists,LABA），其结构中含有苯并噁嗪酮母环和侧链胺基。据我们所知，在已公开发表的文献中，还没有关于BI-167107合成方法的具体描述。

BI-167107的化学结构

发明内容

本发明为了克服上述现有技术中的不足，提供了一种BI-167107的制备方法。

其反应方程式如下：

BI-167107的合成路线

一种苯并噁嗪类β₂-AR激动剂BI-167107的制备方法，按照下述步骤进行：

（1）2-硝基间苯二酚与乙酸酐在三氯化铝作用下反应，与在硝基苯中加热约5小时，生成2,4-二羟基-3-硝基苯乙酮（2)；

（2）室温时，2,4-二羟基-3-硝基苯乙酮（2)在碱作用下，与苄溴在二甲基甲酰胺DMF中进行烷基化，生成2-羟基-3-硝基-4-苄氧基苯乙酮(3)；

（3）2-羟基-3-硝基-4-苄氧基苯乙酮(3)在醋酸中被还原剂还原，生成2-羟基-3-氨基-4-苄氧基苯乙酮(4)；

（4）2-羟基-3-氨基-4-苄氧基苯乙酮(4)与氯乙酰氯在碱作用下反应，生成5-苄氧基-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)酮(5)；

（5）5-苄氧基-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)酮(5)在二甲基亚砜中与氧化剂体系反应，生成5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮（6）；

（6）室温下，5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮（6）与2-甲基-1-(邻甲苯基)丙基-2-胺反应，然后，经过还原剂还原，生成5-苄氧基-8-(1-羟基-2-((2-甲基-1-(邻甲苯基)丙-2-基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮（7）；

（7）5-苄氧基-8-(1-羟基-2-((2-甲基-1-(邻甲苯基)丙-2-基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮（7）溶于甲醇中，在催化剂存在下，经过催化氢化，生成5-羟基-8-(1-羟基-2-((2-甲基-1-(邻甲苯基)丙-2-基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮（BI-167107）。

其中步骤（1）所述的2-硝基间苯二酚与乙酸酐的摩尔比为1：1-5，优选1：1；三氯化铝与2-硝基间苯二酚的摩尔比为1：1-10，优选1：4；所述溶剂是硝基苯，硝基甲烷或二氯甲烷，优选硝基苯或硝基甲烷。