[发明专利]一种苯并噁嗪类激动剂的制备方法

权利要求书

1.一种苯并噁嗪类β₂-AR激动剂的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行：（1）2-硝基间苯二酚与乙酸酐在三氯化铝作用下反应，与在硝基苯中加热约5小时，生成2,4-二羟基-3-硝基苯乙酮；

（2）室温时，2,4-二羟基-3-硝基苯乙酮在碱作用下，与苄溴在二甲基甲酰胺DMF中进行烷基化，生成2-羟基-3-硝基-4-苄氧基苯乙酮；

（3）2-羟基-3-硝基-4-苄氧基苯乙酮在醋酸中被还原剂还原，生成2-羟基-3-氨基-4-苄氧基苯乙酮；

（4）2-羟基-3-氨基-4-苄氧基苯乙酮与氯乙酰氯在碱作用下反应，生成5-苄氧基-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)酮；

（5）5-苄氧基-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)酮在二甲基亚砜中与氧化剂体系反应，生成5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；

（6）室温下，5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮与2-甲基-1-(邻甲苯基)丙基-2-胺反应，然后，经过还原剂还原，生成5-苄氧基-8-(1-羟基-2-((2-甲基-1-(邻甲苯基)丙-2-基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；

（7）5-苄氧基-8-(1-羟基-2-((2-甲基-1-(邻甲苯基)丙-2-基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮溶于甲醇中，在催化剂存在下，经过催化氢化，生成5-羟基-8-(1-羟基-2-((2-甲基-1-(邻甲苯基)丙-2-基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。

2.根据权利要求1所述的一种苯并噁嗪类β₂-AR激动剂的制备方法，其特征在于其中步骤（1）所述的2-硝基间苯二酚与乙酸酐的摩尔比为1：1-5，三氯化铝与2-硝基间苯二酚的摩尔比为1：1-10，所述溶剂是硝基苯，硝基甲烷或二氯甲烷，

其中步骤（2）所述的2,4-二羟基-3-硝基苯乙酮与苄溴的摩尔比为1：1-3，其中所述的碱是叔丁醇锂，叔丁醇钠，叔丁醇钾，乙醇钠、氢化钠或碳酸钾，其中所述的2,4-二羟基-3-硝基苯乙酮与碱的摩尔比为1：1-3，其中所述的溶剂是二甲基甲酰胺，二甲基亚砜和丙酮，

其中步骤（3）所述的2-羟基-3-硝基-4-苄氧基苯乙酮与还原剂的摩尔比为1：1-10，其中所述的还原剂是锌粉，铁粉，二氯化锡，其中所述的溶剂是醋酸，盐酸或硫酸，其中所述的反应温度是0⁰C-80⁰C,

其中步骤（4）所述的2-羟基-3-氨基-4-苄氧基苯乙酮与氯乙酰氯的摩尔比为1：1-5，

其中所述的碱是碳酸氢钠，碳酸铯，叔丁醇锂，叔丁醇钠，叔丁醇钾，乙醇钠、氢化钠或碳酸钾，其中所述的碱与2-羟基-3-氨基-4-苄氧基苯乙酮的摩尔比为1：1-5，其中所述的溶剂是二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或丙酮；其中所述的反应温度是-10⁰C-150⁰C,

其中步骤（5）所述的氧化剂体系是氢溴酸水溶液（质量含量40%-48%）/二甲基亚砜体系，二氧化硒，其中所述的5-苄氧基-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)酮与48%氢溴酸的摩尔比为1：1-20，其中所述的溶剂是二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙醇和水，优选二甲基亚砜；其中所述的反应温度是0⁰C-150⁰C,

其中步骤（6）所述的5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮与2-甲基-1-(邻甲苯基)丙基-2-胺的摩尔比为1：1-3，其中所述的5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮与硼氢化锂的摩尔比为1：2-6，其中所述的还原剂是硼氢化锂，硼氢化钠，氢化锂铝，其中所述的还原剂与5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的摩尔比为1：1-6，其中所述的溶剂是四氢呋喃，二氧六环，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙醇，其中所述的反应温度是-10⁰C-50⁰C,

其中步骤（7）所述的催化剂是质量百分比5%-10%钯碳，5%-10%铂碳，氧化铂，瑞尼镍；其中所述的溶剂是甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氧六环，二甲基甲酰胺。

3.根据权利要求2所述的一种苯并噁嗪类β₂-AR激动剂的制备方法，其特征在于其中步骤（1）所述的2-硝基间苯二酚与乙酸酐的摩尔比为1：1；三氯化铝与2-硝基间苯二酚的摩尔比为1：4；所述溶剂是硝基苯或硝基甲烷；

其中步骤（2）所述的2,4-二羟基-3-硝基苯乙酮与苄溴的摩尔比为1：1；其中所述的碱叔丁醇锂或氢化钠；其中所述的2,4-二羟基-3-硝基苯乙酮与碱的摩尔比为1：1；其中所述的溶剂是二甲基甲酰胺；

其中步骤（3）所述的2-羟基-3-硝基-4-苄氧基苯乙酮与还原剂的摩尔比为1：3；其中所述的还原剂是锌粉，铁粉；其中所述的溶剂是醋酸；其中所述的反应温度是10⁰C-30⁰C；

其中步骤（4）所述的2-羟基-3-氨基-4-苄氧基苯乙酮与氯乙酰氯的摩尔比为1：1；

其中所述的碱是碳酸氢钠，碳酸铯；其中所述的碱与2-羟基-3-氨基-4-苄氧基苯乙酮的摩尔比为1：2；其中所述的溶剂是二甲基甲酰胺；其中所述的反应温度是20⁰C-100⁰C；

其中步骤（5）所述的氧化剂体系是氢溴酸水溶液（质量含量40%-48%）/二甲基亚砜体系；其中所述的5-苄氧基-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)酮与48%氢溴酸的摩尔比为1：3；其中所述的溶剂是二甲基亚砜；其中所述的反应温度是40⁰C-70⁰C；

其中步骤（6）所述的5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮与2-甲基-1-(邻甲苯基)丙基-2-胺的摩尔比为1：1；其中所述的5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮与硼氢化锂的摩尔比为1：2；其中所述的还原剂是硼氢化锂，其中所述的还原剂与5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的摩尔比为1：3；其中所述的溶剂是四氢呋喃；其中所述的反应温度是0⁰C-30⁰C；

其中步骤（7）所述的催化剂是质量百分比5%-10%钯碳；其中所述的溶剂是甲醇，乙醇。