[发明专利]一种他克林-吩噻嗪异二联体类化合物及其制备方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一类新型的他克林-吩噻嗪异二联体化合物，这类化合物可作为AChE抑制剂或AChE和Tau蛋白的双靶点药物，从而有望应用于AD的预防和治疗。

二、背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，简称AD)是神经退行性疾病中最主要疾患。60岁以上人群的患病率是5.1%，85岁以上者为30%。目前，治疗AD的临床一线药物主要为乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase Inhibitors，AChEI，如他克林、多奈哌齐、石杉碱甲）和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体拮抗剂（如美金刚）。他克林(1,2,3,4-四氢-9-氨基吖啶，Tacrine)是美国FDA批准用于治疗AD的第一个临床药物，该药口服后能通过血脑屏障，可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)，对轻、中度AD有一定的治疗效果。但他克林半衰期较短，肝毒副作用较大，严重制约其广泛使用。为改进他克林的不足，许多他克林同二联体或异二联体类衍生物都已合成出来并得到研究。

Pang等利用计算机辅助设计一系列他克林同二联体，其中7个亚甲基连接的化合物(III)对AChE抑制活性是他克林的149倍，并通过抑制β-分泌酶来减少β-淀粉样蛋白沉积(PlantaMedica,2002,68(3):217-220;Biochemical and Biophysical Research Communication,2008,366(3):631-636)。

李加荣等报道了哌嗪桥联他克林双体衍生物(IV)，该化合物可以利用哌嗪基的优点，改善药物水溶性，调节药物脂水分配系数(ZL 200410057252.4)。

Shao等合成的他克林-多奈哌齐异二联体化合物(V)，其抑制AChE的IC₅₀(6.0nM)是他克林37倍(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2004,14(18):4639-4642)；Camps等报道多奈哌齐-他克林异二联体(VI)抑制AChE的IC₅₀均为nM级，甚至低至0.27nM；此外还具有抑制Aβ聚集作用(Journal of Medicinal Chemistry,2008,51(12):3588-3598)。

Rosin等通过一段长度的亚甲基链将他克林和抗氧化剂硫辛酸连接而成化合物(VII)。当n等于2~7时，其抑制AChE活性均高于他克林，其中n=3时的IC₅₀(6.96nM)是他克林的60倍(Journal of Medicinal Chemistry,2005,48(2):360-368)。

Fang等报道了他克林-阿魏酸异二联体(VIII)同时具有AChE抑制活性和抗氧化活性(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2008,18:2905-2909；公开号：CN 101284812A)。

Tau蛋白是组成双螺旋丝/神经纤维缠结的唯一必需成分，因此从tau途径阻断AD很有必要。Taniguchi等报道吩噻嗪类化合物具有抑制Tau神经纤维丝作用(The Journal ofBiological Chemistry,2005,280(9):7614-7623)。Dickey等报道抑制tau的吩噻嗪药物Rember能够减少可溶性tau，从而对认知恢复有帮助(Molecular Neurodegeneration,2010,5:45)。甘昌胜等报道茚酮和吩噻嗪为骨架的异二联体化合物(IX)具有抑制胆碱脂酶的生物活性，可用于AD的预防与治疗（公开号：CN 102516200A）。

国内外学者在他克林异二联体化合物方面做了很多研究工作，其中某些化合物不仅具有较好的AChE抑制活性，还兼具Aβ聚集抑制作用或抗氧化活性，但均未报道具AChE和Tau蛋白双重抑制作用的化合物。

三、发明内容

本发明旨在提供一种他克林-吩噻嗪异二联体类化合物及其制备方法，所要解决的技术问题是遴选合适的分子结构使其具有AChE和Tau蛋白双重抑制作用，并且具有低毒性。

本发明解决技术问题采用如下技术方案：

本发明他克林-吩噻嗪异二联体类化合物的结构通式由通式(I)表示：