[发明专利]一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺

说明书

技术领域

    本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗2型糖尿病的药物苯甲酸阿格列汀：(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈苯甲酸的制备工艺。

背景技术

2型糖尿病是以糖代谢自身稳定控制功能受损而致高血糖为特征的综合征，约占所有糖尿病病例的90%。目前临床上常用的口服降血糖药主要包括双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类以及α-糖苷酶抑制药等。近年来，随着对2型糖尿病病理生理机制的深入研究，新的口服降糖药物的研究开发为2型糖尿病的治疗提供了更多更好的治疗选择。

苯甲酸阿格列汀（Ⅰ），化学名为：(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈苯甲酸，英文名为：Alogliptinbenzoate，其化学结构如下：

（Ⅰ）

苯甲酸阿格列汀是日本Takeda 公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV( DPP-IV) 抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌， 从而发挥降糖疗效。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准。临床主要用于治疗2型糖尿病，耐受性良好。

文献“苯甲酸阿格列汀的合成”，〔Ｊ〕．《海峡药学》，2011，23（9）：214～215，公开了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，以6-氯-3-甲基尿嘧啶（Ⅱ）为原料，与2-氰基溴苄反应制得2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈（Ⅲ），继而在碱性条件下与(R)-3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应，最后与苯甲酸成盐制得抗2型糖尿病药苯甲酸阿格列汀（Ⅰ）。

其合成路线如下所示：

（Ⅱ）                            （Ⅲ）                                  （Ⅳ）

            

 （Ⅰ）

该制备方法得到的中间体2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈（Ⅲ）与(R)-3-氨基哌啶二盐酸取代的过程中，由于(R)-3-氨基哌啶二盐酸中氨的活性位置有两个，所以很容易同时与两个氨的位置取代而产生杂质，而且杂质不容易除去，会降低产品纯度，降低收率。

CN201080013649.7，名称为“制备阿格列汀的方法”的发明专利申请，公开了一种阿格列汀及其衍生物的制备方法，以1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲（Ⅴ）为原料，与氰基乙酸反应得到的中间体（Ⅵ）在NaOH溶液中水解制得2-(6-氯-3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈（Ⅲ），然后与(R)-3-Boc-氨基哌啶盐酸盐反应获得Boc保护的化合物（Ⅶ），最后与苯甲酸成盐制得抗2型糖尿病药苯甲酸阿格列汀（Ⅰ）。

其合成路线如下所示：

     （Ⅴ）                                  （Ⅵ）             （Ⅲ）

                               （Ⅶ）                                （Ⅰ）

该制备方法存在以下缺点：

1、原料1-（2-异氰苄基）-3-甲基脲(Ⅴ)不易获得。

2、用NaOH溶液来进行水解，容易破坏产品，同时得到的中间体2-(6-氯-3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈（Ⅲ）的纯度低。

3、最后用苯甲酸直接与叔丁氧羰基保护的化合物（Ⅶ）脱Boc得到苯甲酸盐，由于苯甲酸的酸性较弱，在弱酸性离子进攻下，无法使氨基甲酸酯的氧质子化，无法失去叔丁基碳正离子，产生氨基甲酸，失去CO₂，也就无法得到脱保护的胺，所以根本无法顺利脱下Boc，也就无法获得最终产物苯甲酸阿格列汀（Ⅰ）。

4、以DMF作为溶剂，由于DMF毒性较强，不环保。

发明内容