[发明专利]一种更稳定的卡泊芬净组合物

说明书

技术领域

本发明涉及治疗和/或预防真菌感染的卡泊芬净或其药学上可接受的盐组合物，同时涉及该药用组合物的制备方法。

背景技术

卡泊芬净是一种由Glarea Lozoyensi s发酵产物合成而来的半合成脂肽(echinocandin)化合物。卡泊芬净是一种β(1,3)-D-葡聚糖合成抑制剂，可特异性抑制真菌细胞壁的组成成分β(1,3)-D-葡聚糖的合成，从而破坏真菌结构,使之溶解。由于哺乳动物细胞不产生β(1,3)-D-葡聚糖，因此卡泊芬净对患者不产生类似两性霉素B样的细胞毒性。此外，卡泊芬净不是CYP450酶抑制剂，因此不会与经CYP3A4途径代谢的药物产生相互作用。

其结构式如式1

卡泊芬净作为一种广谱抗真菌剂，它可用于控制丝状真菌和酵母菌。特别适合用于哺乳动物中霉菌感染的治疗，特别是那些由念珠菌属如白色念珠菌、热带假丝酵母菌、克鲁斯氏念珠菌、C.glabrate和C.pseudotropicalis以及曲霉属如烟曲霉、黄曲霉和黑曲霉。特别是，该组合物含有已发现可有效对抗两性霉素B和氟康唑耐药的念珠菌株。该组合物也用于治疗和/或预防卡氏肺囊虫肺炎。

然而卡泊芬净的稳定性很差，极易发生水解、二聚或氧化，产生多种降解杂质。因此本领域迫切需要提供一种稳定的卡泊芬净组合物。

发明内容

本发明旨在提供一种稳定的含有卡泊芬净或其药学上可接受的盐的组合物。

本发明的另一个目的是提供依地酸盐的用途。

在本发明的第一方面，提供了一种用于抗真菌的稳定的药物组合物，所述的组合物中含有卡泊芬净或其药学上可接受的盐和依地酸盐，依地酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为1∶4200-2∶1；较佳地，所述组合物中依地酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为1∶2100-2∶1；更佳地，所述组合物中依地酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为1∶2100-1∶3或1∶42-2∶1；最佳地，所述组合物中依地酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为1∶42-1∶4。

在另一优选例中，所述组合物中还含有磷酸或磷酸盐，磷酸或磷酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为0-0.2∶1；较佳地，所述组合物中磷酸或磷酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为0-0.15∶1；更佳地，所述组合物中磷酸或磷酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为0-0.12∶1；尤其佳地，所述组合物中磷酸或磷酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为0-0.06∶1；最佳地，所述组合物中磷酸或磷酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为0-0.024∶1。

在另一优选例中，所述组合物中还含有填充剂，所述填充剂选自下述的一种或一种以上的组合：蔗糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、乳糖、海藻糖、麦芽糖；所述填充剂与卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为100:1-1:10；较佳地为20:1-1:5；最佳地为10:1-1:2。

在另一优选例中，所述依地酸盐是依地酸钙钠或依地酸二钠。

在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的药物组合物的制备方法，所述方法包括步骤：将卡泊芬净或其药学上可接受的盐和依地酸盐混合得到如上所述的本发明提供的药物组合物。

在另一优选例中，所述方法包括步骤：

（1）将依地酸盐、磷酸或磷酸盐和填充剂在水中混合，得到溶液1；

（2）将溶液1和卡泊芬净或其药学上可接受的盐混合，调节pH至5-7，得到药物组合物。

在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的药物组合物的用途，用于制备抗真菌的药物。

在本发明的第四方面，提供了一种依地酸盐的用途，用于制备稳定的卡泊芬净或其药学上可接受的盐抗真菌剂；较佳地，所述抗真菌剂中还含有磷酸或磷酸盐。

在本发明的第五方面，提供了一种依地酸盐在保持卡泊芬净或其药学上可接受的盐的稳定性中的应用。

据此，本发明提供了一种稳定的卡泊芬净组合物。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现含有一定量的依地酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的组合物，在含有某种pH调节剂或含有少量某种pH调节剂且甚至在没有任何额外pH调节剂或缓冲剂的存在下，例如在含有磷酸盐或少量磷酸盐甚至没有任何额外磷酸盐缓冲剂或任意其它已知为缓冲剂和/或具有缓冲容量的物质存在下，令人意外的稳定。