[发明专利]一种黄体酮中间体3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的合成方法，特别是涉及一种黄体酮中间体3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮的合成方法。

背景技术

黄体酮（4-孕甾烯-3,20-二酮）的结构式为：

黄体酮是孕激素药物和重要的中间体。黄体酮中间体3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮传统的合成工艺是以双烯醇酮醋酸酯为原料，在乙醇中与氢气和活性镍存在下得3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮-3-醋酸酯，再经碱水解得到中间体----3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮的粗品，粗品中约含有5%左右的杂质，需要精制为含量98.5%以上方可进行黄体酮下步沃氏氧化反应。

3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮粗品中约4%的杂质为3β，20-二羟基-5-孕甾烯-20-酮。该杂质是由于氢化反应过程中吸氢过量，生成C₂₀(R)、C₂₀(S)-羟基差向异构体副产物。文献《孕甾双烯酮催化加氢所得差向异构体的分离及其绝对构型的测定》（兰州大学学报 自然科学版，1988,24,163-165）中综述了杂质的产生原理及分析方法。文献《3β-羟基-孕甾-5-烯-20-酮-3-醋酸酯的合成工艺改进》（中国医药工业杂志，2002,33,528-529）中报道了工业化氢化反应中产生杂质的处理方案及生产应用。

黄体酮中间体3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮传统的合成工艺中由于催化氢化工序生产过程中不易控制、催化剂活性镍的用量过大，无法避免地会出现吸氢过量致使20位酮基被转化成不需要的C₂₀(R)、C₂₀(S)-羟基的混合物。在生产过程中需对中间体进行精制处理以及为了降低生产成本，需要对氢化反应过头的杂质进行琼斯氧化、水解两步反应才能用于制备目标产物黄体酮。

发明内容

本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种黄体酮中间体3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮的合成方法，本发明方法具有中间体不需精制一次质量收率高、生产成本低、产品纯度高、适合工业化生产的优点。

本发明的技术方案是采用如下工艺路线实现的：

本发明具体包括如下的步骤：

步骤⑴：以双烯醇酮醋酸酯为原料（Ⅱ），通过一步缩酮保护的方法制备化合物3β-羟基-5，16-孕甾二烯-3-醋酸酯-20,20-亚乙二氧（Ⅲ）；

步骤⑵：将化合物3β-羟基-5，16-孕甾二烯-3-醋酸酯-20,20-亚乙二氧（Ⅲ）通过一步氢化反应制备化合物3β-羟基-5-孕甾烯-3-醋酸酯-20,20-亚乙二氧（Ⅳ）；

步骤⑶：将化合物3β-羟基-5-孕甾烯-3-醋酸酯-20,20-亚乙二氧（Ⅳ）通过一步碱水解反应制备化合物3β-羟基-5-孕甾烯- 20,20-亚乙二氧（Ⅴ）；化合物（Ⅴ）再通过一步反应制备3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮（Ⅰ）。

本发明较好的技术方案是：步骤⑴是在乙二醇的作用下，采用二氯甲烷或三氯甲烷或苯或甲苯作为溶剂下进行，所使用的催化剂为盐酸吡啶或对甲苯磺酸。

其中步骤⑵是在氢气及催化剂钯炭的作用下进行反应。使用的钯炭为钯含量1%～5%的钯炭催化剂。

其中步骤⑶首先在甲醇做溶剂下与碱作用进行碱水解反应，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钾或碳酸钠；碱水解反应完全后，直接在甲醇溶剂中与对甲苯磺酸或质量百分比浓度≥35%的精制盐酸或质量百分比浓度为5%～15%的硫酸水溶液中作用进行酸解反应得到3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮。

本发明的制备方法进一步说明如下：使用双烯醇酮醋酸酯（Ⅱ）与乙二醇在盐酸吡啶的作用下缩酮得到3β-羟基-5，16-孕甾二烯-3-醋酸酯-20,20-亚乙二氧（Ⅲ），其中Ⅱ与乙二醇的质量比为1：3～9，优选1:3～5，Ⅱ与盐酸吡啶的质量比为1：0.04～0.08，优选:1:0.05～0.06。双烯醇酮醋酸酯和乙二醇、盐酸吡啶于-5℃～50℃，优选15℃～25℃下，反应约4-6小时，反应完全。溶剂选用二氯甲烷或三氯甲烷。

3β-羟基-5，16-孕甾二烯-3-醋酸酯-20,20-亚乙二氧（Ⅲ）与氢气在钯含量2%的钯炭催化剂存在下进行氢化反应。其中Ⅲ与2%钯炭的质量比为1:0.01～0.04，优选1:0.01～0.03；反应温度为15℃～50℃，优选36℃～40℃；反应压力为0.02MPa～0.10MPa,优选0.04MPa～0.06MPa。