[发明专利]16-妊娠双烯醇酮亚微乳注射剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及16-妊娠双烯醇酮亚微乳注射剂及其制备方法，该制剂主要用于宫颈癌疾病的治疗。

 

背景技术

宫颈癌是女性第二常见的恶性肿瘤（仅次于乳腺癌），是女性生殖道最常见的恶性肿瘤。患者年龄分布呈双峰状，35-39岁和60-64岁为高发年龄，平均年龄为52.2岁。全世界每年大约有50万个新发子宫颈癌病例，中国约占30万个，居世界之首。

宫颈癌又称宫颈浸润癌，由癌前病变发展至宫颈癌一般需5-10年时间，使得宫颈癌易于早期诊断与早期治疗。近40年来，国内外通过宫颈细胞学检查、阴道镜检查、宫颈活检，多数患者在CIN时获得诊断和治疗，宫颈癌发病率明显下降，早期宫颈癌的比例较以前明显增加，宫颈癌的死亡率也随之不断下降。但近年来我国宫颈癌发病率有增加的趋势，发病有年轻化的趋势。

宫颈癌的治疗应根据临床分期、患者年龄、全身情况、设备条件和医疗技术水平决定治疗措施，手术和放疗是治疗宫颈癌的两大主要治疗手段，早期以手术治疗为主，中晚期大多采用放射治疗，近年来的研究表明化疗有重要的辅助作用。大量研究显示，手术及放射治疗这两种局部治疗手段不能控制肿瘤周围肉眼看不见的微小转移灶以及可能存在的全身亚临床转移，这是晚期宫颈癌治疗后复发的主要原因。为了提高晚期宫颈癌的治疗效果，近十多年来化疗逐渐引起各国学者的重视，化疗成为局部晚期宫颈癌和晚期宫颈癌综合治疗的一个重要组成部分。

现在，市售的主要抗癌化学药物有：一类：顺铂、卡铂、紫杉醇；二类：5-氟尿嘧啶、异环磷酰胺、托泊替康、吉西他滨等。紫杉醇、5-氟尿嘧啶、托泊替康和氟尿嘧啶都为周期性特异性药物，紫杉醇能特异性将细胞阻滞于G2期和M期；抗代谢药5-氟尿嘧啶和吉西他滨对S期细胞作用显著，主要为干扰细胞DNA合成；托泊替康为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，在S期干扰DNA合成。顺铂、卡铂和异环磷酰胺为周期非特异性抗肿瘤药，前两者为类烷化剂药物，后者为烷化剂药物，对增殖细胞各期，以及G0 期细胞都有杀伤作用，导致DNA损伤。

16-妊娠双烯醇酮（16-dehydropregnenolone，16-DHP），化学名：3β-羟基-孕甾-5,16-二烯-20-酮，分子式为C₂₁H₂₀O₂，分子量为314.46，结构式如下：

在国外，对于16-DHP研究最多的机构属印度的Central Drug Research Institute。该机构下，S.K. Singh等人采用HPLC-UV 法进行了 16-DHP 在大鼠体内的药代动力学研究，测定了大鼠血浆、尿液、胆汁和粪便中的16-DHP含量。Satyendra Suryawanshi 等人建立了HPLC/ESI-MS/MS法同时测定家兔血浆中16-DHP及其5种主要代谢物的含量。后来，他又进行了16-DHP在大鼠体内的临床前药动学、剂量关系、性别差异和蛋白结合率的研究。Devendra Kumar 等人研究发现 16-DHP 是一种新的法尼酯X受体拮抗剂，具有显著地降血脂活性。另有专利报道，16-DHP 在正常人和高血脂患者体内有显著的降血脂作用，且没有激素样作用。现在，16-DHP 正被开发为一种联合洛伐他汀的抗高血脂症的口服制剂，此种制剂能够提高高密度脂蛋白水平，抑制血小板聚集，减少胆固醇在肝脏中的生物合成。在长期毒性研究中发现，16-DHP的毒副作用很小，且有良好的治疗窗。从毒性和药效学角度可以看出，16-DHP有望开发为具有自主知识产权的抗肿瘤新药。

在国内，孙立新等在对白英进行抗肿瘤活性追踪提取分离活性成分中，首次分离得到16-DHP，并进行了体内抗肿瘤实验，结果表明16-DHP可以显著抑制荷瘤小鼠S180和H22实体瘤的生长。并首次发现其体外对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用，并对其诱导人宫颈癌HeLa细胞死亡的机制作了初步研究：16-妊娠双烯醇酮呈时间和剂量依赖性诱导Hela细胞凋亡，诱导Hela细胞凋亡时激活了caspase-3，降解caspase-3底物ICAD和PARP，使DNA有序化降解；16-妊娠双烯醇酮上调了促凋亡蛋白Bax的表达，下调了抗凋亡蛋白Bcl-2，激活以线粒体为中心的信号转导途径而诱导细胞凋亡；16-妊娠双烯醇酮处理后的Hela细胞被阻滞于G₀/G₁期，且呈时间和浓度依赖关系。